V roce 1737 se Marie Amálie podle rozhodnutí svých rodičů a v zastoupení zasnoubila s neapolským a sicilským králem, budoucím španělským králem Karlem III. Datum svatby bylo potvrzeno 31. října1737 a o rok později, v roce 1738, se čtrnáctiletá Marie Amálie provdala za Karla. Sňatek se konal v květnu 1738 v Drážďanech v zastoupení, jejího ženicha zastupoval její bratr Fridrich Kristián Saský. Přestože manželství bylo politicky dohodnuto, navázali manželé blízký vztah.
K témuž dni Karel III. oznámil vytvoření španělského královského řádu svatého Januaria (Insigne e reale ordine di San Gennaro), od té doby nejprestižnějšího rytířského vyznamenání v království. O několik let později, 19. září1771, vytvořil ve Španělsku také svůj Řád Karla III..
Vliv na rozvoj architektury
Marie Amálie byla velmi vzdělaná žena. Významnou roli hrála například při stavbě zámku Caserta, který se začal stavět v den manželových 26. narozenin, tedy 20. ledna1752. Rovněž se podílela na výstavbách paláce Portici ( Reggia di Portici), divadla di San Carlo, které bylo postaveno jen za 270 dnů, a zámku Capodimonte v Neapoli. Její manžel také dal zrenovovat královský palác v Neapoli.
Nástup na španělský trůn
Na konci roku 1758 se u Karlova bratra Ferdinanda VI. Španělského začaly projevovat stejné projevy deprese, jaké měl i jejich otec. Ferdinand v srpnu 1758 ztratil svou oddanou manželku Barboru Portugalskou a to mělo za následek zhoršení jeho psychického stavu. Proto 10. prosince1758 jmenoval Karla za svého následníka (vlastní potomky neměl) a následně odešel z Madrid u do Villaviciosa de Odón, kde v roce 1759 zemřel.
Po jeho smrti byl manžel Marie Amálie prohlášen za španělského krále a vládl pod jménem Karel III. Respektoval však smlouvu s Vídní, podle níž, pokud se stal španělským králem, nesměl ke Španělsku připojit Neapolské a Sicilské království. Ještě v témže roce manželé opustili Neapol a odešli do Madridu. Dvě své děti nechali v Casertě. Třetí syn Ferdinand I. se stal panovníkem Království obojí Sicílie, kde vládl v letech 1816 až 1825 (jako Ferdinand IV. vládl Neapoli (1759–1806) a jako Ferdinand III. Sicílii (1759–1816)). Druhý nejstarší syn Marie Amálie Karel se stal následníkem španělského trůnu. Její nejstarší syn infant Filip byl mentálně zaostalý, a proto byl vyloučen z následnictví.
Ve Španělsku se manžel Marie Amálie snažil o zlepšení stavu ekonomiky a o zvýraznění země jako takové. Marie Amálie se i zde pustila do rekonstrukce královských rezidencí. Spolu se svým manželem pomohla založit podnik na výrobu luxusního porcelánu, který se jmenoval Real Fabrice del Buen Retiro. Vyhradili privilegované továrně královský zámek Buen Retiro u Madridu.
Smrt
V září 1760, pouze jeden rok po příjezdu do Španělska, zemřela Marie Amálie na tuberkulózu v zámku Buen Retiro. Pohřbena je v královské hrobce El Escorial. V roce 1788 vedle ní pohřbili i jejího manžela.
6. Filip Antonín Španělský (13. 7. 1747 Portici – 19. 9. 1777 tamtéž), vévoda z Kalábrie, vyloučen z následnictví z důvodu mentálního postižení, svobodný a bezdětný
7. Karel IV. (11. listopadu 1748 Portici – 20. ledna 1819 Řím), španělský král v letech 1788–1808
