PROFILPELAJAR.COM

Imunitní odpověď proti virům je nedílnou součástí funkce imunitního systému, na které se podílí, jak vrozená tak adaptivní složka imunity. Z přirozené imunitní odpovědi se jedná především o interferony I. typu, jejichž signalizační dráhy jsou spuštěny přes receptory rozpoznávající molekulární vzory (pattern recognition receptor, PRR): Toll-like receptory (TLR), NOD-like receptory (NLR) a RIG-I-like receptory (RLR). Z adaptivní imunitní odpovědi jsou to NK buňky a cytotoxické CD8+ T lymfocyty. ^[1]

Přirozená imunitní odpověď proti virům

Interferony I. typu sekretované převážně dendritickými buňkami hrají hlavní roli v protivirové imunitní obraně. Virové složky jsou rozpoznávány řadou PRR, což jsou evolučně konzervované receptory rozpoznávající molekulární vzory asociované s patogeny (PAMP).

Receptory rozpoznávající viry

Toll-like receptory (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9)
- TLR rozpoznávající virové komponenty se nacházejí uvnitř buňky na endoplasmatickém retikulu, dále také na endosomech a lysozomech. TLR3 rozeznává dvouvláknovou RNA, která se v buňky za normálních podmínek nevyskytuje, dale je schopen rozpoznat jednovláknové RNA a DNA viry. TLR3 signalizace je TRIF závislá vedoucí k aktivaci IFN regulačního faktoru 3 (IRF3) a produkci prozánětlivých cytokinů (NF-κB signalizace). TLR7 a TLR8 rozeznávají jednovláknovou RNA typicky se vyskytující na endosomech. K aktivaci těchto receptorů je potřeba okyselení uvnitř váčku. TLR9 rozeznává nemethylované CpG úseky DNA vyskytující se na bakteriální a virové DNA. Jedná se o jeden z mechanismů, jak je buňka schopna rozeznat cizí DNA od vlastí. Signalizační kaskádou i těchto drah dochází k ativaci IFN regulačního faktoru (IRF) a NF-κB transkripčního faktoru. ^[2]
RIG-I-like receptory (RIG-I, MDA5)
- RLR jsou cytoplazmatické receptory rozpoznávající virovou RNA. RIG-I (retinoic acid-inducible gene I) rozpoznává RNA úseky obsahující 3 fosfáty na 5´konci bez čepičky, krátké dvouvláknové úseky RNA a polyU motivy. Detekuje např. žloutenku C nebo spalničky. MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) rozeznává dlouhé stabilní RNA úseky sloužící například jako replikační intermediáty. Detekuje např. viry z rodiny picornaviridae. ^[3]
NOD-like receptory (NLR)
- NLR rozpoznávají nejrůznější virové a bakteriální ligandy – např. peptidoglykany, RNA viry nebo flagelin. Aktivace těchto receptorů spouští 4 různé mechanismy: tvorbu inflamazomu, signalizační transdukci, autofágii a transkripční aktivaci. Inflamasom je multimerní protein aktivující kaspázu 1, která štěpením aktivuje prozánětlivý IL-1β a IL-18. Signální transdukcí dochází k aktivaci NF-κB dráhy a tvorbě prozánětlivých cytokinů. Zvýšenou transkripční aktivitou dochází k nadprodukci MHC molekul. Autofágií dochází k udržování homeostáze buňky. ^[4]

Produkce interferonu I. (IFN)

Podrobnější informace v článku interferon.

Signalizace vedoucí k produkci IFN je popsána výše. IFN I. typu jsou především antivirovou imunitní odpovědí. Interferonový signal se přenáší na další buňky, jsou tedy buňky rozpoznávající viry indukující interferonovou odpověď a poté jsou buňky reagující na produkovaný interferon skrz interferonový receptor za vzniku antivirového stavu buňky. Jedná se o časnou imunitní reakci.

Interferon α

Produkován především plasmocytoidními dendritickými buňkamim(pDCs).

Interferon β

Produkován ve velkém množství fibroblasty, které mají take schopnosti antivirové odpovědi.

Proteiny antivirového stavu buňky

Mezi prvními syntetizovanými proteiny za antivirového stavu buňky jsou proteinkináza R, 2´5´oligoadenylát syntetáza (OAS), RNáza L a RNA specifická adenosine deamináza (ADAR).

Protein kináza R (PKR, DAI): hlavním cílem PKR je translační factor eIF-2α jehož fosforylace znemožňuje vazbu eIF-2β a dochází k inhibici translace.^[5]
2´5´oligoadenylát syntetáza (OAS) a RNáza L: RNáza L je neustále přítomna v buňce, k její aktivaci je potřebná přítomnost 2´5´oligoadenylátu, který je syntetizován 2´5´oligoadenylát syntetázou pouze v přítomnosti virové dsRNA v buňce. OAS konvertuje ATP na pyrofosfát a 2´5´vázaný oligoadenylát, který se váže na RNásu L. Ta je aktivována dimerizací a štěpí všechny RNA molekuly v buňce, což vede k apoptóze. ^[6]

RNA specifická adenosine deamináza (ADAR): C´konec obsahuje katalytickou deaminázovou doménu a N´konec rozpoznává dsRNA. ADAR mění deaminací adenosin za inosin na RNA. Dochází k narušení fyziologického A:U párování, což vede k nestabilitě, inosin je podobný cytosinu a to vede ke změně párování a z A:U páru se stává C:G pár. Obojí může vést ke změnám ve funkci a struktuře proteinu. ADAR je enzym mající v buňce vice funkcí, není tedy výhradně proteinem pro antivirovou odpověď buňky. ^[7]

Reference

↑ MÜNZ, Christian. Antiviral immune responses: triggers of or triggered by autoimmunity?. Nat Rev Immunol. [online]. Roč. 2009. DOI 10.1038/nri2527.
↑ LESTER, Sandra N.; LI, Kui. Toll-like receptors in antiviral innate immunity. Journal of molecular biology. 2014-03-20, roč. 426, čís. 6, s. 1246–1264. PMID: 24316048 PMCID: PMC3943763. Dostupné online [cit. 2020-02-04]. ISSN 0022-2836. DOI 10.1016/j.jmb.2013.11.024. PMID 24316048.
↑ IRETON, Reneé C.; GALE, Michael. RIG-I Like Receptors in Antiviral Immunity and Therapeutic Applications. Viruses. 2011-06-23, roč. 3, čís. 6, s. 906–919. PMID: 21994761 PMCID: PMC3185779. Dostupné online [cit. 2020-02-04]. ISSN 1999-4915. DOI 10.3390/v3060906. PMID 21994761.
↑ KIM, Young Keun; SHIN, Jeon-Soo; NAHM, Moon H. NOD-Like Receptors in Infection, Immunity, and Diseases. Yonsei Medical Journal. 2016-01-01, roč. 57, čís. 1, s. 5–14. PMID: 26632377 PMCID: PMC4696971. Dostupné online [cit. 2020-02-04]. ISSN 0513-5796. DOI 10.3349/ymj.2016.57.1.5. PMID 26632377.
↑ SAMUEL, Charles E. Antiviral Actions of Interferons. Clinical Microbiology Reviews. 2001-10, roč. 14, čís. 4, s. 778–809. PMID: 11585785 PMCID: PMC89003. Dostupné online [cit. 2020-02-04]. ISSN 0893-8512. DOI 10.1128/CMR.14.4.778-809.2001. PMID 11585785.
↑ BANERJEE, Shuvojit; CHAKRABARTI, Arindam; JHA, Babal Kant. Cell-Type-Specific Effects of RNase L on Viral Induction of Beta Interferon. mBio. 2014-02-25, roč. 5, čís. 2. PMID: 24570368 PMCID: PMC3940032. Dostupné online [cit. 2020-02-04]. ISSN 2150-7511. DOI 10.1128/mBio.00856-14. PMID 24570368.
↑ BASS, Brenda L. RNA Editing by Adenosine Deaminases That Act on RNA. Annual review of biochemistry. 2002, roč. 71, s. 817–846. PMID: 12045112 PMCID: PMC1823043. Dostupné online [cit. 2020-02-04]. ISSN 0066-4154. DOI 10.1146/annurev.biochem.71.110601.135501. PMID 12045112.