V roce 1897 založili August a Fred firmu vyrábějící jízdní kola; Fred byl také aktivní závodník, mimo jiné vytvořil dva světové rekordy. V roce 1900 začali experimentovat se benzínovými motory a stavět motocykly. Od roku 1902 se Fred věnoval konstrukci automobilů. O rok později vznikl jeho první závodní vůz. V roce 1906 bratři s požadavkem na výrobu automobilu získali peníze od právníka z Iowy Edwarda Masona. Magnát Fred Maytag koupil 60 procent firmy. Vznikla tak Mason-Maytag Motor Car Company se sídlem ve Waterloo v Iowě. Maytag ani Mason však nebyli v tomto podnikání zkušení a firma zanikla. Duesenbergové přesídlili do St. Paul v Minnesotě a tam v roce 1913 vznikla Duesenberg Automobile & Motors Company. Ta se zabývala výrobou motorů a závodních vozů. Nejprve společně vyvinuli čtyřválcový, potom osmiválcový motor s objemem 4,3 l o výkonu 90 koní.
Během první světové války dodávala společnost DMC lodní a letecké motory pro britské a později i francouzské ozbrojené síly. Po válce se firma samozřejmě vrátila k výrobě automobilů. Mimo úspěchů na okruhu Indianapolis dosáhl Duesenberg 1920 světového rekordu 251 km/h a v roce 1921 také zvítězil v závodě 24 hodin Le Mans.
V roce 1926 převzala Duesenberg firma Auburn, vozy však byly vyráběny pod původní značkou.