Atypický hemolyticko-uremický syndrom (aHUS) je vzácné, vážné, systémové a život ohrožující onemocnění s nepříznivými vyhlídkami.^{[1][2] [3][4]} aHUS postihuje děti i dospělé; tento syndrom je spojen s trombotickou mikroangiopatií (TMA).^[4][5] TMA znamená tvorbu krevních sraženin v malých krevních cévách v těle, která může vést k systémovým multiorgánovým komplikacím.^[1][3][4] aHUS je způsoben převážně chronickou nekontrolovanou aktivací systému komplementu, což je součást imunitního systému lidského těla, která bojuje proti infekci a slouží jako endogenní mechanismus, kterým se organismus zbavuje mrtvých buněk.^{[4][5][6][7][8]} Normálně podléhá systém komplementu autoregulaci určitými proteiny, které řídí jeho destruktivní účinky, avšak u aHUS je tato regulace narušena – zejména z důvodu mutací regulačních proteinů komplementového systému.^[6][8] Poruchy těchto řídících mechanismů mohou vést k nadměrné aktivaci systému komplementu, která následně vede k poškození vlastních tkání organismu.^[7][8] Rychlá diagnóza onemocnění a časné zahájení vhodné léčby zlepšují vyhlídky a pravděpodobně snižují rizika související s TMA a následné život ohrožující komplikace, jako je selhání ledvin, cévní mozková příhoda nebo srdeční záchvat.^{[4][9][10][11]}

aHUS je formou HUS (hemolyticko-uremického syndromu), z jehož výskytu připadá pouze 5 - 10 % případů na děti, zatímco většina dospělých pacientů s HUS má aHUS.^[12] Většina případů HUS v dětství je způsobena infekcí bakterií Escherichia coli produkující shiga toxin; tato forma se nazývá STEC-HUS (někdy je také nazývána D+ HUS). V některých publikacích je aHUS označován jako hemolyticko-uremický syndrom bez průjmu („diarrhea-negative“, D- HUS)^[12] Tuto terminologii však lze považovat za zavádějící, protože až 30 % pacientů s aHUS má průjem.^[13] Navrhuje se, aby se termín D- HUS přestal používat.^[12]

aHUS může být sporadický nebo familiární^[2][14] a zdá se, že nevykazuje odlišnosti podle etnika, pohlaví nebo zeměpisné oblasti.^[12] Jak lze u vzácného onemocnění očekávat, údaje o incidenci aHUS jsou omezené. Evropský registr zahrnující 167 pediatrických pacientů zdokumentoval 3,3 případů na jeden milion dětí a nižší míru výskytu u dospělých.^[15][16] Nedávná studie u 214 pacientů s aHUS zaznamenala podobný výskyt v dětství (41,6 %) a v dospělosti (58,4 %).^[17] Webové stránky Orphanet (portál pro vzácná onemocnění a léčivé přípravky pro léčbu vzácných onemocnění) uvádí prevalenci 1 až 9 osob z milionu.^[18]

aHUS je vyvolán chronickou nekontrolovanou aktivací komplementu, která vede k poškození endotelu a koncových orgánů.^[5][6] U zdravých osob je systém komplementu zodpovědný za napadání a ničení patogenů, jakými jsou bakterie, viry nebo změněné buňky těla, a za odstraňování buněčné drti.^[7][8][19] Existují 3 různé dráhy aktivace komplementu: klasická, lektinová a alternativní.^[8] Zatímco dvě první dráhy se aktivují při vazbě imunokomplexů, respektive mikroorganismů, alternativní dráha je aktivní neustále a tím způsobuje neustálou indukci membránu atakujícího komplexu (MAK), který vyvolává lýzu buněk.^[19] Proto je pro organismus nezbytná přesná regulace systému komplementu, aby nedocházelo k poškození zdravých tkání a orgánů.^[14] Genetické mutace proteinů regulujících komplement (např. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 a trombomodulin) narušují jemné vyvážení dráhy komplementu při aHUS.^{[6][20][21][22]} Neustálá nekontrolovaná aktivita komplementu vede k poškození endotelových buněk (buněk, které tvoří výstelku krevních cév). Následná setrvalá aktivace krevních destiček a bílých krvinek vede k TMA a následně k ischémii, zánětu krevních cév, který progreduje k nevratnému poškození tkání, multiorgánovému selhání a často ke smrti.^{[4][9][20][21]} Většina mutací má přibližně 50% penetranci a zdá se, že v patogeneze hrají důležitou úlohu také faktory životního prostředí.^[23][24]

aHUS se často projevuje nespecifickými příznaky, jako je malátnost a únava.^[12] Více než polovina pacientů má poškození ledvin, včetně konečného stadia ledvinného onemocnění (end-stage renal disease, ESRD).^[6] Obvyklými známkami a příznaky jsou zvýšený kreatinin,^[25][26][27] oligurie,^[4] edém,^[26] hypertenze,^[5] snížená odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR)^[4][27] nebo proteinurie.^[25] Jiné systémy než ledviny mohou projevovat prodromální příznaky onemocnění:

• U třetiny pacientů dochází k trombotickým příhodám mimo ledviny^[28]
• Neurologický systém: přibližně jeden ze dvou pacientů má známky a příznaky související s mozkem a nervovým systémem:^[29] zmatenost,^[30] cévní mozkovou příhodu,^[29][30] křeče,^[29][30] kóma^[29][31] nebo encefalopatii^[5]
• Kardiovaskulární systém: kardiomyopatie se vyskytuje až u 43 % pacientů s aHUS; byly také hlášeny^[25][32] infarkt myokardu (srdeční záchvat),^[11][32] hypertenze (vysoký krevní tlak)^[1][25][32] nebo difuzní vaskulopatie.^[6]
• Gastrointestinální systém: 37 % pacientů má gastrointestinální známky a příznaky:^[3] kolitidu,^[10] bolesti břicha,^[10] pankreatitidu,^[33] zvracení,^[33] gastroenteritidu,^[5] jaterní nekrózu^[5] nebo průjem^[13]
• Zrakové komplikace: okulární okluze („oční mrtvice“)^[34]
• Kůže: kožní léze, vřed, petechiální vyrážka^[35]
• Plicní komplikace^[11]

Některé podmínky znamenají pro pacienty s aHUS vysoké riziko projevů TMA.^[23][35][16] Pacienti s aHUS mívají TMA v případech, jako jsou:^{[5][16][36][37]}

• Průjem/gastroenteritida
• Infekce horních cest dýchacích
• TMA v souvislosti s těhotenstvím
• Maligní hypertenze
• TMA v souvislosti s transplantací
• Glomerulopatie
• Systémová onemocnění, např. systémový lupus erythematodes (SLE) a sklerodermie
• Malignita

Pacienti s aHUS mají špatnou dlouhodobou prognózu.^[20] Až 79 % pacientů s aHUS zemře nebo mají do 3 let trvale poškozené ledviny i přes veškerou podpůrnou péči.^[5] Transplantace ledvin pacientům s aHUS, kteří mají ESRD, je zvažována vzácně vzhledem k vysoké incidenci recidiv onemocnění a selhání štěpu, k němuž dochází až u 90 % pacientů s nově vzniklou TMA.^[14] Proto většina pacientů s aHUS, kteří mají ESRD, je zařazena do programu chronické dialýzy, který je spojen se špatnou prognózou.^[38][39] U pacientů s aHUS byla zkoušena kombinovaná transplantace jater a ledvin, přestože tento složitý postup má vysokou úmrtnost (jeden ze dvou případů).^[40]

aHUS se projevuje klinickými známkami TMA (trombocytopenie, mikroangiopatická hemolýza a příznaky orgánové dysfunkce).^[4] aHUS není jediné onemocnění, které způsobuje systémovou TMA, což znamená nezbytnost diferenciální diagnostiky. Dalšími významnými typy TMA jsou trombotická trombocytopenická purpura (TTP) a hemolyticko-uremický syndrom vyvolaný bakterií Escherichia coli produkující shiga toxin (Shiga-toxin-producing Escherichia coli hemolytic uremic syndrome, STEC-HUS).^[4][41][42] Po potvrzení TMA pomocí laboratorních hodnot charakterizujících trombocytopenii, mikroangiopatickou hemolýzu a symptomatická měřítka orgánové dysfunkce je zásadně důležité diagnostikovat základní příčinu onemocnění. Test aktivity ADAMTS13 může potvrdit TTP nebo aHUS, vyšetření na shiga toxin může zjistit STEC-HUS:^[4]

• 5% nebo nižší aktivita ADAMTS13 potvrzuje diagnózu TTP.
• Pozitivní test na shiga toxin ze vzorků stolice a průkaz infekce STEC ve vzorcích séra potvrzují diagnózu STEC-HUS.^[43]
• Více než 5% aktivita ADAMTS13 a nepřítomnost shiga toxinů ve vzorcích stolice zvyšují pravděpodobnost pozitivní diagnózy aHUS.

Nejsou-li k dispozici výsledky ADAMTS13, lze použít k odhadu aktivity ADAMTS13 u pacientů s TMA hladiny kreatininu v séru (SCr) a počet krevních destiček.^[44] Hladina kreatininu v séru >150–200 μmol/l (>1,7–2,3 mg/dl) u dospělých nebo počet destiček >30 000/mm³ prakticky vylučuje diagnózu závažného deficitu ADAMTS13 a tím i TTP.^[44] Ačkoli je aHUS převážně genetické onemocnění, 30–50 % pacientů nemá identifikovatelnou genetickou mutaci.^{[1][4][5][45]} Genetické testování proto představuje nespolehlivou možnost diagnózy tohoto onemocnění.^[1][4] Ne každá známá genetická mutace má vliv na prognózu.^[4] Vzhledem k této skutečnosti a omezené dostupnosti genetického testování, které je spojeno s vysokými náklady a dlouhým trváním analýzy, časné stanovení a léčba aHUS nebývají možné.^[4][46]

Ačkoli se výměna/infuze plazmy (plasma exchange/infusion, PE/PI) často používají, nebyly provedeny žádné studie hodnotící jejich bezpečnost a účinnost u aHUS.^[47] U některých pacientů došlo ke zlepšení hematologických parametrů,^[4][12][48] u jiných pacientů však přetrvávala dysregulace komplementu a TMA i přes úvodní aplikaci PE/PI.^[12][46][49] To může být způsobeno skutečností, že PE/PI není dostačující k odstranění mutovaných faktorů komplementu nebo k náhradě vadných faktorů,^[9][38] takže klinická odpověď na PE/PI je omezená.^[4][50] Americká společnost pro aferézu (American Society for Apheresis) vydává pro léčbu aHUS pomocí PE/PI doporučení úrovně 2C/slabé, s ohledem na „nízkou“ nebo „velmi nízkou“ průkaznost důkazů podporujících užití této léčby.^[51]

Pacienti s aHUS, kteří mají ESRD, jsou obecně odkázáni na dialýzu, která poskytuje přibližně 50% 5letou míru přežití.^[52] Protože u dialyzovaných pacientů s aHUS trvá systémová a nekontrolovaná aktivace komplementu,^[34] mají oproti pacientům bez aHUS výraznější aktivitu komplementu.^[53] U pacientů s aHUS na dialýze trvá riziko TMA jiných orgánů.^{[34][53][54][55][56][57][58]}

Přestože transplantace ledviny byla historicky u pacientů s aHUS používána, tento zákrok neřeší nekontrolovanou aktivaci komplementu, která vede k progresivní systémové TMA.^[46] V závislosti na genetické mutaci až 90 % pacientů s aHUS onemocní po transplantaci ledviny znovu.^[13][46] Po transplantaci ledviny způsobuje pokračující nekontrolovaná aktivace komplementu spojená s aHUS ztrátu štěpu, které u většiny pacientů PE/PI nedokáže zabránit.^[6][59] Kombinovaná transplantace jater a ledvin je dostupná pouze u velmi omezeného počtu pacientů vzhledem k omezené dostupnosti solidních orgánů. Navíc pokračuje zánět a TMA v dalších orgánech a existuje zde velmi značné riziko úmrtí, které mnoho lékařů i pacientů považuje za nadměrné.^[5][6]

Ekulizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která váže složku komplementu C5, odpovědnou za aktivaci membránu atakujícího komplexu (MAC),^[9][60] a tím způsobuje inhibici nekontrolované terminální aktivity komplementu.^[60] Ekulizumab je dnes v Evropské unii jediným inhibitorem komplementu, jehož použití v léčbě aHUS u dospělých a dětí je schváleno.