Byla zde založena jedna z prvních křesťanských obcí, dokonce právě zde byli podle Skutků apoštolůkřesťané poprvé označeni tímto jménem. Působil zde Svatý Petr, význam antiošského biskupa se projevuje tím, že Antiochie patří do tzv. pentarchie, tj. mezi pět patriarchátůstarověkécírkve. V 5. století se tento patriarchát stal střediskem syrské monofyzitské církve, tzv. jakobitů. Ještě pobočník krále Václava IV., jímž se nechal zastupovat na mezinárodním poli, měl titul antiochijského patriarchy (Václav Králík z Buřenic). Po sérii přírodních katastrof a po dobytí vojsky perských Sásánovců roku 540 město očividně ztratilo. Oblast zasáhlo mohutné zemětřesení, které do dnešních dob změnilo tvář regionu. Oblast byla natolik zpustošená, že ztratila svou vyspělost a již ji nikdy nedohnala. Z východní byzantskémetropole zbyly jen trosky, veškeré obyvatelstvo, které přežilo hrůzy drancování, perští vojáci odvlekli.
Nedlouho nato se Antiochie znovu vrátila pod byzantskou nadvládu a znovu se stala prosperujícím městem. Roku 613 byla znovu dobyta Peršany, roku 638 natrvalo Araby. Během velké byzantské ofenzívy se roku 969 dostala Antiochie znovu do rukou křesťanů. V polovině 11. století se městu dařilo celkem dlouho bránit před seldžuckými Turky, avšak do jejich rukou padlo roku 1085.