La seva disciplina interna i qualitat acadèmica van fer-ne un lloc on van confluir un important nombre de vocacions sacerdotals procedents de totes les diòcesis espanyoles, d'Amèrica del Sud i de les Filipines. L'augment de la seva activitat va fer que de mica en mica s'afegissin nous edificis als ja existents: Seminari Major (1882), Seminari Menor (1912), Col·legi Màxim (1944) i el Col·legi Hispanoamericà (1946). El 19 de març de 1904, el Papa Pius X va concedir al Seminari Pontifici de Comillas, per mitjà del Decret "Praeclaris honoris argumentas", la facultat de conferir graus acadèmics en Filosofia, Teologia i Dret Canònic, convertint-se en Universitat Pontifícia.
El 24 de gener de 1969, el papa Pau VI va autoritzar amb una carta al Gran Canceller el trasllat a Madrid de la universitat i la seva obertura a l'ensenyament a seglars. El 20 de juny de 1978 es va fer l'erecció canònica i la incorporació de l'Escola Tècnica Superior D'Enginyeria (ICAI), la Facultat de Ciències Econòmiques i Empresarials (ICADE) i l'Escola Tècnica Superior D'enginyeria (ICAI). El govern espanyol va reconèixer plens efectes civils als estudis por Reial Decret 1610/1979, de 4 d'abril, de conformitat amb el que estableix el Conveni entre la Santa Seu i el govern espanyol del 5 d'abril de 1962. Posteriorment s'han incorporat nous centres d'estudi i investigació fins a arribar a les cinc facultats, 2 escoles universitàries i 6 instituts actuals.
Escola Universitària d'Infermeria i Fisioteràpia "San Juan de Dios"
Antic campus de Comillas
En l'actualitat l'enorme complex d'edificis originals situats en un lloc privilegiat de la vila càntabra pertanyen al Govern de Cantàbria que, després de negociacions amb Caja Cantàbria, ha adquirit el complex amb la finalitat de rehabilitar el Seminari Major, l'edifici amb major qualitat arquitectònica, i establir-hi el Centre Internacional d'Estudis Superiors de l'Espanyol (CIESE-CC), que es pretén sigui referent internacional per a la investigació i aprenentatge a professionals, investigadors i estudiants de la cultura hispànica i la llengua espanyola. Així mateix, els edificis del Seminari Menor i l'Edifici Màxim de l'antiga Universitat Pontifícia van ser elegits per albergar una seu de centre de la Fundació Comitè Espanyol dels Col·legis del Món Unit a Espanya, que finalment no es va materialitzar.