Estructura química de l'àcid araquidònic, del qual deriven la gran majoria dels icosanoides.
Història
El terme va ser usat per primera vegada per E. J. Coreyet al., el 1980 per anomenar un grup de molècules que procedien d'un àcid gras compost per 20 carbonis.[1] Cinquanta anys abans, en 1930, el ginecòlegRaphael Kurzrok i el farmacòlegCharles Leib van descriure la prostaglandina com un component del semen (prosta de pròstata) capaç de fer contreure la musculatura llisa de l'úter. Entre 1929 i 1932, Burr i Burr van mostrar que eliminar els greixos de la dieta d'un animal suposa malalties de deficiència nutritiva, i van descriure per primera vegada el concepte d'àcids grassos essencials.[2]
De cada tipus de molècula agrupada dintre dels icosanoides, deriven dues o tres molècules produïdes, bé sigui arran d'un àcid gras essencial tipus ω-3 o del tipus ω-6. Es notarà que les activitats metabòliques dels derivats d'icosanoides depèn de la seva estructura bioquímica i en general, la seva estructura individual explica els efectes orgànics de l'omega-3 i de l'omega-6.[5][6][7][8]
Estructura d'alguns icosanoides
Prostaglandina E1. L'anell de cinc costats és característic de la seva classe.
Tromboxà A₂. Els oxígens s'han endinsat en l'anell.
Leucotriè B₄. Presenta tres dobles enllaços conjugats.
Prostaciclina I₂. El segon anell el distingeix de les prostaglandines.
Leucotriè E₄, un exemple d'un leucotriè "cisteinil".
Els icosanoides són àcids carboxílics, fet del qual deriven les seves propietats metabòliques.[9] Els derivats de l'omega-6 (ω-6), en general, tenen peculiaritats antiinflamatòries, no tant així els derivats de l'omega-3 (ω-3). Dels icosanoides, les prostaglandines i els tromboxans inclouen anells saturats i heterocíclics, mentre que els leucotriens i els hidroxiàcids són lineals (obertes de principi a fi de la seva cadena). Tots ells deriven de l'àcid araquidònic (AA), i són àcids grassos essencials. A més de l'àcid araquidònic, altres àcids grassos essencials també poden servir com precursors en la formació d'aquestes molècules, per exemple, l'àcid linoleic i l'àcid linolènic.
Les prostaglandines tenen 20 àtoms de carboni, un grup d'àcid carboxílic i un anell de cinc carbonis com a part de la seva estructura. Totes les prostaglandines tenen un ciclopentà (un anell de cinc (penta) carbonis), excepte la prostaglandina I₂, que té un anell addicional.
Els tromboxans són molècules cícliques (heterociclícliques) bé sigui de 6 carbonis o de 5 carbonis amb 1 oxigen, formant aquest últim un petit anell d'oxà —un anell que conté 5 àtoms de carboni i un àtom d'oxigen. Tenen estructures semblants a les prostaglandines i segueixen la mateixa nomenclatura. Consten d'un anell i dues cues. Es van trobar primerament en els trombòcits (plaquetes), d'allí el seu nom tromboxà.
Els leucotriens són molècules lineals. Es van identificar en leucòcits i per això se'ls coneix com leucotriens. Encara que tenen quatre enllaços dobles, inicialment es pensava que tenien 3 dobles enllaços conjugats (d'allí trieno). La seva producció en el cos forma part d'una complexa seqüència metabòlica que inclou la producció d'histamina.
L'àcid linoleic (un ω-6) té l'última insaturació a sis posicions del final i produeixen l'àcid araquidònic i poden formar directament la prostaglandina G₂ (pro-inflamatoris). La paraula linoleic ve de la planta lli i -oleic relacionat amb els olisoleics.
L'àcid linolènic (un ω-3) té l'última insaturació a 3 posicions del final, impedint produir àcid araquidònic per si mateixos. Són capaços de produir la prostaglandina G₃ (atorgant-los propietats antiinflamatòries). A causa de la manca dels enzims que sintetitzen aquest àcid gras essencial, els humans no produïxen l'àcid linolènic i han d'obtenir-la en la dieta. El pes de proves científiques suggereixen que consumir una dieta rica en àcid linolènic (2-3 grams cada dia) és útil en la prevenció de cardiopaties isquèmiques.[10]
Nomenclatura
Estructura química de l'àcid 14,15-epoxieicosatrienoic, considerat un icosanoide.
Un «icosanoide» (eicosa-, grec: vint; vegeu icosaedre) és el terme general[11] per a les molècules oxigenades derivades d'àcids grassos essencials de 20 carbonis:
Un icosanoide qualsevol es denota amb un abreujament de quatre caràcters, compost de:
Caràcter 1 i 2. Un abreujament de dues lletres del nom del compost (tromboxà = TX). Amb l'excepció de la prostaciclina, que va ser prèviament classificada amb tres lletres: PGI.
Caràcter 3. Una lletra que denoti seqüència i no necessàriament relacionada amb el nom del compost,[13]
Caràcter 4. Un subíndex que representa el nombre d'enllaços dobles en la molècula.
Per exemple:
- Derivats prostanoides de l'EPA tenen tres dobles enllaços, per exemple: PGG₃, PGH₃, PGI₃, TXA₃, mentre que els leucotriens en tenen cinc: LTB₅.
- Els prostanoides derivats de l'AA tenen dos enllaços dobles: PGG₂, PGH₂, PGI₂, TXA₂ mentre que els leucotriens en tenen quatre: LTB₄.
La PGF₂a/b es refereix a l'orientació dels hidroxils (-OH) en comparació amb l'anell: a = els hidroxils estan orientats cap al mateix costat; i b = cap costats oposats.
Biosíntesis
L'oxidaciócatalítica d'àcids grassos és un requisit per a la producció d'icosanoides, i ocorre gràcies a dues famílies d'enzims:
Ciclooxigenasa (COX), tipus 1, 2 i 3; que comporten a la formació de prostanoides.[14]
Lipoxigenasa, en les seves variades formes. La 5-lipoxigenasa (5-HO) genera leucotriens.[15]
Vies dels icosanoides
Icosanoides 'clàssics'
Altres molècules derivades d'àcids grassos essencials de 20 carbonis
Els àcids grassos tenen dos destinacions icosanoides:
La via del 5-lipoxigenasa:
Leucotriens
Via de la ciclooxigenasa ("prostanoides"):
Prostaglandines
Prostaciclina
Tromboxans
Altres rutes oxidatives generen productes similars:
Les cèl·lules que no posseeixin al seu citoplasma l'enzim fosfolipasa A2, en general són cèl·lules desproveïdes de síntesi d'icosanoides. És una fosfolipasa específica per a certs fosfolípids que continguin bé sigui AA, EPA o DGLA en una posició determinada de la molècula. La fosfolipasa citoplasmàtica és l'alliberadora de precursors del factor activador de plaquetes (PAF).[16]
Peroxidació lipídica i altres espècies d'oxigen reactiu
En el pas següent, els àcids grassos lliures de la membrana són oxigenats per qualsevol via reactiva de l'oxigen. Les vies icosanoides específiques són la via de la lipoxigenasa, ciclooxigenasa o O₂ (vegeu taula dalt). A pesar que l'àcid gras és simètric, els icosanoides que en resulten són composts quirals; el procés d'oxidació ocorre amb alta estereoespecificitat.
L'oxidació lipídica és una reacció potencialment perillosa per a la cèl·lula, en particular si ocorre prop del nucli. No obstant això, la cèl·lula està proveïda de mecanismes que prevenen oxidacions innecessàries. La ciclooxigenasa (CIX), les lipoxigenases i fosfolipases són enzims altament regulats, per exemple, existeixen ben bé vuit proteïnes activades per a coordinar la producció de leucotriens, algunes en múltiples conformacions.[8]
L'oxidació tant per COX o lipoxigenasa allibera espècies d'oxigen reactiu (ROS: com ions d'oxigen), de fet els productes inicials dels icosanoides són també altament peroxidatius. El leucotrié LTA₂ pot formar aducctes amb teixit nuclear. Altres reaccions amb lipoxigenases generen lesió cel·lular: certs models amb múrids impliquen a la 15-lipoxigenasa en la patogènesi de l'ateroesclerosi.[17][18]
L'oxidació en la producció d'icosanoides està compartimentada, limitant encara més la possibilitat de lesió per peròxids reactius. Els enzims biosintètics d'icosanoide (com la glutatió S-transferasa, l'epòxidhidrolasa i transportadores proteics) pertanyen a famílies les funcions de les quals estan involucrades en la desintoxicació cel·lular. Això suggereix que els senyals icosanoides pogueren evolucionar de la desintoxicació dels amenaçadors ROS.
D'alguna manera la cèl·lula troba avantatjós generar hidroperòxids lipídics prop del seu nucli. En aquest estat, les PG i LT poden enviar senyals intracel·lulars o bé regular la transcripció genètica d'ADN, mentre que LTB₄ és el lligant del receptor nuclear anomenat« receptor activat per la proliferació dels peroxisomes» (PPAR).[6]
Referències
↑E. J. Corey, J. O. Albright, A. E. Barton, S. Hashimoto: Chemical and enzymic syntheses of 5-HPETE, a key biological precursor of slow-reacting substance of anaphylaxis (SRS), and 5-HETE, J. Am. Chem. Soc.1980, 102(4), 1435-1436 «Enllaç».
↑Bergström, S., Danielsson, H. and Samuelsson, B. «The enzymatic formation of prostaglandin E2 from arachidonic acid». Biochim. Biophys. Acta, 90, 207, 1964. PMID: 14201168.
↑Vane, J. R. «Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs». Nature New Biol., 231, 25, June 1971, pàg. 232-5. PMID: 5284360.
↑Mozaffarian D «Does alpha-linolenic acid intake reduce the risk of coronary heart disease? A review of the evidence». Alternative therapies in health and medicine, 11, 3, 2005, pàg. 24–30; quiz 31, 79. PMID: 15945135.
↑A grosso modo, la tercera lletra indica l'ordre en què els icosanoides foren descrits per primer cop en la literatura. Per veure diagrames de las PG [A–H] vegeu Cyberlipid Center. «Prostanoids». Arxivat de l'original el 2007-02-08. [Consulta: 5 febrer 2007].
