De ben jove orientà la seva vida vers el món eclesiàstic seguint els passos del seu oncle Hipòlit d'Este, del qual va heretar l'arquebisbat de Milà el 1519, càrrec que abandonà el 1550. El 20 de desembre de 1538 fou nomenat cardenal per part del papaPau III, esdevenint entre 1550 i 1551bisbe de Novara a títol personal, esdevenint posteriorment bisbe emèrit d'aquesta diòcesi.
Disgustat per les intrigues en contra seva i cansat dels jocs polítics, morí el 2 de desembre de 1572 a la ciutat de Roma, sent enterrat a l'església de Santa Maria la Major de Tívoli.
In memoria del cardinale di Ferrara Ippolito II d'Este nel cinquecentesimo anniversario della nascita (1509-2009), a cura di Roberto Borgia, Liceo classico statale Amedeo di Savoia, Tivoli, 2009. («Enllaç».)
.svg){kind=small}
.svg)
