Quan Guillem tenia tres anys, la família dels Orange hagué d'abandonar els Països Baixos en direcció a Anglaterra a causa de l'ocupació napoleònica. Guillem passà la seva joventut a cavall de Londres i Berlín, formant-se militarment parlant a la cort prussiana, i acadèmicament a la Universitat d'Oxford.
Amb la revolució belga de 1830 i les pressions independentistes a Bèlgica, Guillem oferí als belgues una alta autonomia administrativa sota la dinastia dels Orange-Nassau. Les ànsies indepedentistes belgues impossibilitaren aquesta opció després que el rei Guillem I dels Països Baixos no hagués acceptat la proposta del seu fill. A partir d'aquest moment, les relacions entre Guillem I i Guillem II es mantingueren tenses. El príncep Guillem va entrar el 23 de setembre amb 10.000 soldats a Brussel·les, però la lluita al carrer contra els revoltats defensats per barricades i foc des de finestres i terrats va resultar difícil i les tropes es van retirar el 26 de setembre.[1] Malgrat tot, l'abril de 1831, el príncep d'Orange dirigí una campanya militar al capdavant de l'exèrcit holandès per tal de contrarestrar les expectatives independentistes a Bèlgica. La intervenció francesa dirigida pel rei Lluís Felip I de França impossibilitaren l'èxit de la missió del d'Orange. Finalment, l'any 1839 la pau es firmà entre Bèlgica i els Països Baixos i la independència del primer es garantí amb l'elecció del rei Leopold I de Bèlgica.
El dia 7 d'octubre de 1840 abdicà el rei Guillem I dels Països Baixos, i Guillem esdevingué rei amb el nom de Guillem II. Inicià una política menys intervencionista en política en un moment en què augmentaren les ànsies democràtiques dels holandesos. Amb l'esclat de la revolució de 1848 i amb la caiguda de la monarquia dels Orleans, Guillem II afirmà que amb una nit havia canviat de ser una persona conservadora a una de liberal. Guillem ordenà la redacció d'una nova constitució en què s'establiren dues cambres, la Eerste Kamer o Senat en què es representaven les regions, i la Tweede Kamer o Cambra de Representants en què es representava directament la població a través del sufragi censitari. Aquesta Constitució, amb canvis puntuals, és, encara, la que avui és vigent als Països Baixos.
Guillem morí sobtadament a la regió de Brabant del Nord el 1849 a l'edat de 54 anys.
