Ethel Barrymore, nascuda com a Ethel Mae Blythe a Filadèlfia, Pennsilvània, fou la segona filla dels actors Maurice Barrymore (el nom real del qual era Herbert Blythe) i Georgiana Drew. Va passar la seva infantesa a Filadèlfia, mentre anava a escoles catòliques, excepte els dos anys que va viure amb tota la família a Londres.[3]
Ethel Barrymore va ser una actriu ben considerada al teatre a Nova York i una artista important de Broadway. Molts avui consideren que és l'actriu més gran de la seva generació.
Ethel va fer el seu debut professional a la ciutat de Nova York el 1894 en una companyia dirigida per la seva àvia, Louisa Lane Drew. Al 1895, en una obra anomenada The Imprudent Young Couple, que protagonitzava el seu oncle John Drew Jr i Maude Adams. Va aparèixer altre cop amb Drew i Adams el 1896 a Rosemary. Va fer el paper de Nora a A Doll's House d'Ibsen (1905), i el de Julieta Capuletto a Romeo and Juliet, de Shakespeare (1922).
Va ser també seguidora de l'Actors' Equity Association i va tenir un paper important a la vaga de 1919. El 1926, va marcar un dels seus èxits més grans com la cònjuge sofisticada d'un marit que flirtejava a la comèdia de W. Somerset Maugham, The Constant Wife. El juliol de 1934 va fer de protagonista a l'obra Laura Garnett , de Leslie i Sewell Stokes, a Dobbs Ferry, Estat de Nova York.
Barrymore era una admiradora de beisbol i boxa. La seva admiració per la boxa va acabar quan presenciava com a espectadora la brutalitat del 4 de juliol de 1919, al combat on Dempsey va trencar la mandíbula de Jess Willard i va fer pols unes quantes de les seves dents. Ethel va prometre no anar mai més a cap combat de boxa encara que miraria més tard boxa a la televisió.
Va fer la seva primera pel·lícula el 1914 i, durant els anys 1940, va anar a Hollywood. Les úniques dues pel·lícules que presentaven els tres germans -Ethel, John i Lionel Barrymore van ser National Red Cross Pageant (1917) i Rasputin and the Empress (1932). Aquesta darrera pel·lícula s'ha perdut.
Ethel es va casar amb Russell Griswold Colt (1882-1959), renebot del fabricant d'armes americà Samuel Colt (1814-1862), el 14 de març de 1909. La parella havia estat presentada pel seu germà John. Van tenir tres fills: l'actriu/cantant Ethel Barrymore Colt (1912-1977), que va debutar a Broadway amb Follies de Stephen Sondheim; Samuel Colt (1909-1986), i John Drew Colt (1913-1975). El seu matrimoni amb Colt va ser precari des del començament, quan Ethel va guardar els papers de divorci el 1911, per sorpresa de Russell. Com a mínim una font afirma que insultava Ethel i també que Colt tenia un fill amb una altra dona. Es van divorciar el 1923 i, bastant sorprenentment, no va demanar pensió alimentària a Colt, com tenia dret. Ella, devota catòlica, mai no es va tornar a casar, encara que la seva creença religiosa no fos el motiu. Va tenir relacions platòniques amb uns altres actors, com Henri Daniell i Louis Calhern.
Mort
Ethel Barrymore va morir de malaltia cardiovascular el 1959, a casa seva a Hollywood, Califòrnia, després d'haver viscut durant molts anys amb una malaltia del cor. Li faltaven dos mesos pel seu 80è aniversari. Se la va enterrar al Calvary Cemetery, Los Angeles Est. L'Ethel Barrymore Theatre a la ciutat de Nova York va rebre aquest nom després de la seva mort.