L'Apolipoproteïna E (ApoE) és una proteïna de la família de les apoproteïnes. Realitza diverses funcions relacionades amb l'entrada de lípids a determinades cèl·lules mitjançant els seus receptors. D'altra banda, s'ha vist que les variants al·lèliques del gen que aquesta proteïna influeixen en diferents processos fisiològics i patològics, com ara l'Alzheimer.
Característiques estructurals
L'apolipoproteïna E és una proteïna que té 299 aminoàcids de llarg (tot i que comptant la seqüència senyal, de 18 aminoàcids, que és present en la pre-proteïna i després s'allibera amb la maduració, en té 317)[6] i una massa molecular de 34 kDa.
L'ApoE conté dos dominis estructurals plegats de forma independent: el domini N-terminal (aminoàcids 1 al 191) està format per 4 hèlixs antiparal·leles plegades, mentre que el domini C-terminal (aminoàcids 225 al 299) és una hèlix α. Entre els dos dominis hi ha uns aminoàcids que formen una zona de transició que no està plegada (aminoàcids 192 al 224). Cada domini té funcions diferents: l'amino terminal (concretament a l'hèlix 4) conté un lloc d'unió a receptors de l'ApoE (residus 136 al 150), mentre en el domini carboxil terminal hi ha una zona d'unió a lípids (aminoàcids del 244 al 272). Quan la proteïna s'uneix a lípids, com que és hidròfila, es plega rodejant completament el lípid en qüestió, que és hidròfob. Aquest canvi de configuració de la molècula fa que l'ApoE experimenti un augment d'afinitat amb els seus receptors. A més, aquesta proteïna es pot trobar glicosilada en alguns punts.
Genètica
El gen de l'ApoE, està localitzat en el braç llarg del cromosoma 19 (locus q13.2-q13.3), més concretament, dels parells de bases 50.100.901 a 50.104.488, en un aglomerat amb l'apolipoproteïna CI, l'apolipoproteïna CII i l'apolipoproteïna CIV. El gen ApoE consta de quatre exons i tres introns, amb un total de 3597 parells de bases.
La naturalesa polimòrfica de l'ApoE va ser establerta per Utermann i col., i més endavant aclarida per Zannis i Breslow. El RNAm humà de l'ApoE té una longitud de 1163 parells de bases. En la regió 5′ hi ha una zona de 67 parells de bases que no es tradueixen, una regió que codifica 317 aminoàcids de 951 parells de bases, un codó de terminació: TGA, i a l'extrem 3′ una secuencia de 142 parells de bases, que no es tradueix. L'ApoE definitiva perd 18 aminoàcids al seu extrem aminoterminal durant el procés de traducció.[7]
El gen és pleomòrfic, amb 3 al·lels codominants (ε2, ε3, ε4), el que dona lloc a sis possibles genotips: ε2ε2, ε2ε3, ε3ε3, ε3ε4, ε4ε4, ε2ε4, que tradueixen 3 isoformes de la proteïna: una proteïna ApoE-ε3 normal, i unes ApoE-ε2 i ApoE-ε4 disfuncionals. Els canvis responsables dels polimorfismes es troben en el quart exó del gen. Aquestes isoformes difereixen una de l'altra només per un aminoàcid substituït en les posicions 112 i 158, però tenen conseqüències fisiològiques profundes, ja que la substitució d'un aminoàcid origina la presència del codó CGC (Arg) o del codó TGC (Cys). La isoforma E2 té Cys en posició 112 i 158, la isoforma E3 té Cys en posició 112 i Arg en posició 158, i la isoforma E4 Arg en posició 112 i 158. Aquests canvis de pocs aminoàcids tenen un efecte en la configuració espacial de la proteïna, que fa que l'afinitat entre la proteïna i els seus receptors pugui variar. Les diferents estructures de les tres isoformes determinen la seva distribució i unió amb les LDL.[8] L'al·lel més freqüent en la població és l'e3 (79,7%), seguit de l'al·lel e4 (14,5%) i l'e2 (5,8%)[9]
Esquema que representa l'estructura i les variants al·lèliques estudiades del gen ApoE. Les barres verticals representen els quatre exons del gen. La fletxa indica les variants al·lèliques estudiades en l'exó 4. Sota es representen les tres isoformes proteiques de ApoE (E3, E2 i E4) resultants d'aquests polimorfismes.
Algunes d'aquestes conseqüències poden ser, per exemple,
E2 s'associa amb un trastorn genètic: la hiperlipoproteïnèmia tipus III, així com amb variacions del risc d'ateroesclerosi.
E4 està relacionada amb processos d'ateroesclerosi, amb la malaltia d'Alzheimer i amb un desenvolupament cognitiu inadequat.
ApoE és un dels gens diana del receptor X del fetge, un receptor nuclear que té un paper en la regulació del metabolisme del colesterol, àcids grassos i l'homeòstasi de la glucosa.
Funcions
L'ApoE[10] transporta lipoproteïnes, vitamines solubles en greix i colesterol en el sistema limfàtic i en la sang. Se sintetitza principalment en el fetge, tot i que s'ha trobat també en altres teixits, com ara el cervell (fonamentalment en astròcits), els ronyons, la melsa, les glàndules suprarenals, els ovaris, el pulmó o els músculs.[6] En el sistema nerviós, les cèl·lules no neuronals, principalment astroglia i microglia, són les principals productores d'ApoE, mentre que les neurones expressen preferentment receptor d'ApoE. Actualment s'han identificat set receptors de mamífer per la ApoE que pertanyen a la família dels gens receptors de les lipoproteïnes de baixa densitat (LDL).
L'ApoE és essencial per al catabolisme normal dels constituents de lipoproteïnes riques en triacilglicerols. L'ApoE va ser reconegut inicialment per la seva importància en el metabolisme de lipoproteïnes i malalties cardiovasculars. Més recentment, s'ha estudiat pel seu paper en diversos processos biològics que no estan directament relacionats amb el transport de lipoproteïnes, inclosa la malaltia d'Alzheimer, la immunoregulació i la funció cognitiva.
La ApoE és una proteïna que transporta colesterol i altres lípids en el plasma i en el sistema nerviós central (SNC) mitjançant la seva unió a receptors de la superfície d'ApoE. En el fetge i el cervell, les concentracions d'ApoE són màximes. En la perifèria, l'ApoE transporta lipoproteïnes de molt baixa densitat (VLDL, de l'anglès very low-density lipoprotein) de síntesi hepàtica, una subclasse de lipoproteïnes. Sembla que el colesterol plasmàtic no és capaç de creuar la barrera hemato-encefàlica, per la qual cosa el SNC necessita una font independent de colesterol, així com un sistema que permeti la seva distribució i transport a través d'aquest.[11]
Els al·lels E2 i E3 són efectius en els processos de reparació neuronal, metre que l'al·lel E4 no ho és. Així mateix, l'al·lel E4 s'ha associat amb una mala utilització de la glucosa al sistema nerviós central. Aquest al·lel mostra una interacció aberrant entre els dominis d'unió a lípids i el d'unió a receptor, la qual cosa podria explicar el seu mal funcionament. Així mateix, E4 és la isoforma menys estable de les tres, desnaturalitzant-se a temperatures menors, i a concentracions menors d'urea i tiocinat de guanidino.[12]
S'han pogut fer algun experiments in vitro per tractar d'entendre el paper de l'ApoE en el trànsit de colesterol entre cèl·lules i vesícules lipídiques, com ara les lipoproteïnes d'alta densitat (HDL, de l'anglès high density lipoprotein). Fent ús de lipoproteïnes artificials, ApoE 3 i 4 recombinant i colesterol marcat, s'ha pogut estudiar la dinàmica del flux de colesterol cap a lipoproteïnes artificials. Els resultats mostren que l'ApoE4 disminueix el flux en major mesura que la variant E3.
L'ApoE també afecta en gran manera l'estructura macroscòpica del cervell. Diversos estudis de diagnòstic per la imatge revelen que la presència de l'al·lel E4 es relaciona amb una atròfia general del cervell, hiperintensitat de la substància blanca i alteracions en el metabolisme de la glucosa i en el flux sanguini cerebral.[13]
Els nounats amb lesions cerebrals i/o defectes que també tenen anormalitats en el gen ApoE poden tenir un major risc de paràlisi cerebral, segons investigacions de la Northwestern University Feinberg School of Medicine. Els defectes en l'ApoE produeixen disbetalipoproteïnèmia o hiperlipoproteïnèmia tipus III (HLPIII), la que l'augment de colesterol i triacilglicerols en el plasma són la conseqüència de l'alteració en la depuració dels quilomicrons, VLDL i romanents de lipoproteïna de baixa densitat (LDL, de l'anglès low density lipoprotein).
Pel que fa a la seva acció com a molècula senyalitzadora, les variants de l'ApoE presenten certes diferències en l'activació i inhibició de vies de senyalització cel·lular. N'és un exemple la profunda inhibició de la via canònica WNT per part de l'ApoE E4, inhibició que no és donada per les variant E3 i E2.
Existeix un efecte tòxic provocat per la variant E4 de les lipoproteïnes E. Un estudi detallat ha determinat que els fragments de la variant E4 són més tòxics que la proteïna completa. En concret, el fragment aminoacídic 1 a 272 sembla citotòxic, mentre que el fragment 273 a 299 és protector. Aquest mateix estudi també ha trobat que el fragment 1-272 té l'habilitat d'unir-se al mitocondri i produir un efecte deleteri en el potencial de membrana mitocondrial; aquest fragment conté la regió d'unió a lípids i d'unió a receptors; i ambdues són necessàries per a exercir aquest efecte tòxic sobre el mitocondri.[14]
En el camp de la regulació immunitària, un nombre creixent d'estudis apunten a la interacció de l'ApoE amb molts processos immunitaris, com ara la proliferació de cèl·lules T supressores, la regulació del funcionament dels macròfags, la facilitació de la presentació d'antígens des de lípids (per CD1) fins a cèl·lules T natural killer o la modulació de la inflamació i l'oxidació.
Receptors
La proteïna ApoE pot unir-se a set receptors diferents. Gràcies a aquests receptors, situats a les membranes cel·lulars, diversos tipus de lipoproteïnes (sobretot LDL), que tenen la proteïna ApoE en les seves superfícies, poden entrar (per endocitosi) a determinades cèl·lules, sobretot a les pertanyents al sistema nerviós, per així subministrar el colesterol necessari. Els receptors de l'ApoE són, en la seva majoria, proteïnes de tipus I; és a dir, travessen la membrana una sola vegada.
El procés d'endocitosi de les lipoproteïnes és dependent de clatrina; no obstant això, no s'ha relacionat amb els rafts lipídics. Una vegada l'ApoE de la lipoproteïna ha interaccionat amb el seu receptor, es forma la vesícula d'entrada. Un cop formada, s'allibera la coberta de clatrina i més endavant la vesícula es fusiona amb l'endosoma primerenc. A causa del canvi de pH, els dos components de separen i segueixen vies diferents: el lligand arriba als lisosomes via endosomes tardans, on s'hidrolitza fins a obtenir colesterol lliure, disponible per la cèl·lula. En canvi, el receptor torna mitjançant transport vesicular fins a la membrana.[15]
S'ha vist que els receptors de l'ApoE duen a terme importants tasques en processos de senyalització, els més importants del qual són el metabolisme de lípids, el creixement cel·lular i la degradació de proteases.[16]
Tots els receptors tenen funcions molt similars. Les diferències rauen doncs, en el tipus de cèl·lules, amb tipus diversos de receptors. Els receptors de l'ApoE més importants són el LRP1, LRP1B, LRP2 (en neurones i astròcits, proporcionant colesterol al cervell), LDLR, VLDLR (en el cor, músculs, adipòcits i cervell, però no al fetge), LRP4 (o MEGF7), LRP8 (o APOER2), LRP5 i LRP6.
ApoE i alzheimer
L'alzheimer és una malaltia neurodegenerativa caracteritzada neuropatològicament per la presència de plaques amiloides extracel·lulars (amiloide beta), cabdells neurofibril·lars intraneuronals i la pèrdua neuronal.
La troballa d'un grup d'investigadors de la Universitat Duke (EUA), que va permetre relacionar l'ApoE amb aquest trastorn, va ser que, tant els malalts amb alzheimer familiar de començament tardà, com en els casos esporàdics, presentaven una freqüència de l'al·lel E4 molt més elevada (entre 35 i 45 per cent) que en els controls presos de la població normal (entre 10 i 15 per cent). El risc relatiu és diferent segons es tracti d'un individu amb un o els dos al·lels E4 tant en els casos familiars d'aparició tardana com en els esporàdics, manifestant-se en forma d'una edat d'aparició dels símptomes més primerenca per als subjectes homozigots, sense influir aparentment sobre el ritme de progressió de la malaltia. El risc conferit per l'al·lel E4 és més intens en el sexe femení, i entre els seixanta i setanta-cinc anys i sembla probable que disminueixi posteriorment.[17] Així, Margaret Pericak-Vance va determinar per primera vegada la funció principal de l'ApoE gràcies a un estudi portat a terme en els laboratoris de la Universitat Duke.[18] A partir d'aquesta anàlisi es va poder confirmar el paper de l'al·lel E4.[19]
Entre un 40 i un 65 per cent dels pacients amb alzheimer tenen almenys una còpia de l'al·lel 4, encara que hi ha altres factors involucrats, ja que s'han observat malalts que no presenten aquest al·lel. Un altre gen, el GAB2, pot tenir cert paper en el risc de contraure l'alzheimer. Algunes isoformes d'ApoE augmenten el desglossament proteolític del pèptid beta-amiloide, tant a l'interior com a l'exterior cel·lular, però d'altres no són tan eficaces com d'altres en el catabolisme d'aquestes reaccions. En particular, la isoforma d'ApoE E4 no és molt eficaç, augmentant la predisposició del portador d'aquesta variació genètica a la malaltia d'Alzheimer. Així doncs, el genotip amb més risc per a desenvolupar la malaltia i a edat primerenca és la presència d'ApoE4,4. El genotip ApoE3,4 té un alt risc però menor que els homozigots per a ApoE4. El genotip ApoE3,3 no alteraria el risc i el genotip ApoE2,3 és considerat protector: confereix un menor risc de contraure l'alzheimer. Els japonesos i els caucàsics, a causa de la presència de dos al·lels E4, tenen major risc de desenvolupar la malaltia a partir dels setanta-cinc anys. Tot i que no es coneix exactament com actua E4, s'ha determinat la seva relació amb la formació de plaques amiloides.
El genotip de l'ApoE és el principal factor de risc genètic per a la malaltia d'Alzheimer; com per exemple existeix una estreta relació amb l'ApoE4 i la formació de plaques amiloide beta[20][21][22] L'ApoE també s'ha relacionat amb l'increment de fosforilació de la proteïna TAU.[13]
D'altra banda, també hi ha proves que indiquen que l'al·lel apoE2 pot servir un paper protector en la malaltia d'Alzheimer.[23]
La majoria de les funcions de l'ApoE, reconegudes in vitro i in vivo, estan regulades mitjançant un grup definit de receptors d'ApoE; principalment els receptors de lipoproteïnes de baixa densitat (LDLR), les proteïnes afines a les LDLR (LRP), els receptors de lipoproteïnes de molt baixa densitat (VLDLR) i el receptor 2 d'ApoE (APOER2).
Els receptors de l'apolipoproteïna E són essencials per al metabolisme d'ApoE. Poden, potencialment, intervenir i modular els efectes de les isoformes d'ApoE en processos patològics com l'Alzheimer.
Existeix una ferma hipòtesi que la longitud total i les formes solubles d'aquests receptors contribueixen a la patogènesi d'aquesta malaltia.[24]
L'evidència mostra que els receptors d'ApoE, específicament ApoER2 i LRP1, tenen una funció protectora contra la pèrdua de cèl·lules neuronals in vivo.[25] Així, el coneixement emergent de la contribució d'ApoE i els seus receptors en la fisiopatologia de la malaltia d'Alzheimer presenta noves oportunitats per al seu tractament. S'han dissenyat determinades aproximacions terapèutiques per tal de reduir la producció i acumulació d'amiloide beta, o per promoure'n la disgregació.[26]
Els receptors de l'apolipoproteïna E són essencials per al metabolisme d'ApoE. Poden, potencialment, intervenir i modular els efectes de les isoformes d'ApoE en processos patològics com l'alzheimer. La relació entre la disfunció neuronal en la malaltia d'Alzheimer i el colesterol empobrit en mielina (a través de la deficiència d'ApoE) també s'ha descrit en l'esgotament de colesterol i per tant és una coneguda reacció d'estatina de teràpia farmacològica adversa.[27][28][29][30][31]
ApoE i risc coronari
L'ApoE és una proteïna que comparteix amb l'ApoB la funció de lligand de les lipoproteïnes riques en triacilglicerols (VLDL) i les de densitat intermèdia (IDL). Presenta tres isoformes majoritàries (E2, E3 i E4) que modulen els valors lipídics.
L'al·lel polimòrfic ApoE4 té una menor afinitat que l'ApoE3 per als receptors ApoB/E i s'associa a un lleuger augment de colesterol i dels triacilglicerols plasmàtics. Els portadors d'aquest al·lel tenen un risc coronari d'un 40 per cent superior al dels al·lels ApoE3 o ApoE2. L'estudi 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) ha pogut comprovar l'efecte letal de l'al·lel ApoE4 en pacients que han patit un infart de miocardi, ja que la mortalitat associada a aquest al·lel va ser del 15,7 per cent als 5,4 anys de seguiment, mentre que, en la resta de pacients, va ser del 9 per cent.[32] A més, l'al·lel ApoE4 permetia predir una bona resposta al tractament hipolipemiant amb estatines: la mortalitat dels pacients portadors d'aquest al·lel es va reduir del 15,7 al 6 per cent, d'altra banda, a la resta, la reducció de la mortalitat va ser sensiblement menor (del 6 al 5,1 per cent). Aquesta dada confirma que la resposta al tractament amb estatines depèn del genotip ApoE, com s'havia descrit prèviament en altres estudis. S'ha assenyalat també que l'al·lel ApoE4 disminueix la probabilitat d'assolir edats molt avançades, ja que la prevalença en nonagenaris (11,6%) és inferior a la dels individus de mitjana edat (22%).
En canvi, l'al·lel ApoE2 sembla tenir un efecte favorable. Un estudi comparatiu sobre l'efecte de la ingesta rica en colesterol en pacients amb diferents genotips ApoE, B, C-III i R-LDL ha demostrat que els individus amb l'al·lel ApoE2 tenen els nivells més baixos de colesterol-LDL i no responen a l'augment del colesterol en la dieta, mentre que les mutacions de l'ApoB tenen les elevacions més altes, sobretot, si coexisteixen amb l'al·lel ApoE4. L'al·lel ApoE2 s'ha relacionat també amb:
Hipobetalipoproteïnèmia (cLDL <70 mg / dl), la prevalença en el Framingham Off-Spring Study va ser del 2 per cent
Hiperlipoproteïnèmia familiar tipus III, que es caracteritza per presentar quilomicronèmia, increment de triacilglicerols, colesterol, b-VLDL i risc de malaltia coronària i perifèrica. Aquesta malaltia és un exemple d'interacció de homozigositat ApoE2 amb altres factors ambientals i genètics, el que condueix a una acumulació marcada de romanents de lipoproteïnes riques en triacilglicerols i ateroesclerosi accelerada. Més del 90% dels pacients amb hiperlipoproteinemia tipus III són homozigòtiques ApoE2 (i deficients en ApoE3) tot i que de l'1 per cent de la població que expressa isoformes E2/E2, només el 2,5 per cet desenvolupen aquesta malaltia.[33]
ApoE i longevitat
Estudis fets específicament a persones d'edat avançada (nonagenaris i centenaris) han mostrat que l'al·lel ApoE4, promotor de l'arterioesclerosi prematura i associat a l'alzheimer, és menys freqüent mentre que la freqüència de l'al·lel ApoE2, associat a l'hiperlipidèmia de tipus III i IV es troba augmentada de forma significativa. Basant-se en aquests resultats, s'ha suggerit que l'al·lel ApoE4 podria estar relacionat amb una mortalitat precoç i l'al·lel ApoE2, amb la longevitat. El genotip ApoE2,3 és d'especial interès per estar associat a pacients centenaris i en el 23 per cent dels pacients nonagenaris. En certes poblacions daneses, hongareses i espanyoles, els portadors d'aquest genotip tenen una esperança de vida vint anys superiors a les poblacions d'altres països europeus.
↑Cascales, María; Rodés, Juan. Hepatología. Consejo Superior de Investigaciones Científicas. 1990. Recuperat a partir de {{format ref}} https://books. google. com. ec/books
↑Assman G, Schmitz G, Menzel HJ. Apolipoprotein E polymorphism and hyperlipidemia. Clini Chem 1984; 30: 641-643
↑Singh PP, Singh M, Mastana SS (2002). "Genetic variation of apolipoproteins in North Indians". Hum. Biol. 74 (5): 673–82. doi:10.1353/hub.2002.0057. PMID: 12495081
↑Martins IJ, Hone E, Foster JK, Sunram-Lea SI, Gnjec A, Fuller SJ, et al. Apolipoprotein E, cholesterol metabolism, diabetes, and the convergence of risk factors for Alzheimer's disease and cardiovascular disease. Mol Psychiatry 2006 Aug; 11(8):721-36
↑Barbier A, Clement-Collin V, Dergunov AD, Visvikis A, Siest G, Aggerbeck LP. The structure of human apolipoprotein E2, E3 and E4 in solution 1. Tertiary and quaternary structure. Biophys Chem 2006 Jan 20;119(2):158-69
↑ 13,013,1Brecht WJ, Harris FM, Chang S, Tesseur I, Yu GQ, Xu Q, et al. Neuron-specific apolipoprotein e4 proteolysis is associated with increased tau phosphorylation in brains of transgenic mice. J Neurosci 2004 Mar 10;24(10):2527-34
↑Chang S, ran MT, Miranda RD, Balestra ME, Mahley RW, Huang Y. Lipid- and receptor-binding regions of apolipoprotein E4 fragments act in concert to cause mitochondrial dysfunction and neurotoxicity. Proc Natl Acad Sci U S A 2005 Dec 20;102(51):18694-9
↑Alberts, B.; Johnson, A.; Lewis, J.; Raff, M.; Roberts, K.; Walter, P.; Molecular biology of the cell. Chapter 13, p. 791-792
↑LRP-1 and LRP-2 receptors function in the membrane neuron. Trafficking meachanisms and proteolytic processing in Alzheimer's disease. Spuch, C. Front Physiol, Vol. 3 (2012) p.269
↑Gómez-Isla T, West HL, Rebeck GW, Harr SD, Growdon JH, Locascio JJ, et al. Clinical and pathological correlates of apolipoprotein E E4 in Alzheimer's disease. Ann Neurol 1996;39:62-70
↑Bales KR, Liu F, Wu S, Lin S, Koger D, DeLong C, et al. Human APOE isoformdependent effects on brain beta-amyloid levels in PDAPP transgenic mice. J Neurosci 2009 maig 27;29(21):6771-9
↑Ji ZS, Miranda RD, Newhouse YM, Weisgraber KH, Huang Y, Mahley RW (2002). «Apolipoprotein E4 potentiates amyloid beta peptide-induced lysosomal leakage and apoptosis in neuronal cells». J Biol Chem. 277(24):21821-21828
↑Van Uden E, Mallory M, Veinbergs I, Alford M, Rockenstein E, Masliah E (2002). «Increased extracellular amyloid deposition and neurodegeneration in human amyloid precursor protein transgenic mice deficient in receptor-associated protein». J Neurosci 22(21):9298-9304
↑Corder EH, Saunders AM, Risch NJ, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Rimmler JB, Locke PA, Conneally PM, Schmader KE (1994). "Protective effect of apolipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer disease". Nat. Genet. 7 (2): 180–4. doi:10.1038/ng0694-180.PMID: 7920638
↑Rebeck G W, LaDu M J, Estus S, Bu G, Weeber E J (2006). «The generation and function of soluble apoE receptors in the CNS» Molecular Neurodegeneration, 1:15 doi:10.1186/1750-1326-1-15
↑Beffert U, Nematollah Farsian F, Masiulis I, Hammer RE, Yoon SO, Giehl KM, Herz J. (2006) «ApoE receptor 2 controls neuronal survival in the adult brain» Curr Biol. Dec 19;16(24):2446-52
↑«Modulation of amyloid β-protein clearance and Alzheimer's disease susceptibility by the LDL receptor–related protein pathway». Kang D E, Pietrzik C U, Baum L, Chevallier N, Merriam D E, Kounnas M Z, Wagner S L, Troncoso J C, Kawas C H, Katzman R, Koo E H. (2000) J Clin Invest. 106(9):1159–1166. doi:10.1172/JCI11013
↑Mason RP, Shoemaker WJ, Shajenko L, Chambers TE, Herbette LG (1992). "Evidence for changes in the Alzheimer's disease brain cortical membrane structure mediated by cholesterol". Neurobiol. Aging 13 (3): 413–9. doi:10.1016/0197-4580(92)90116-F.PMID: 1625771
↑Howland DS, Trusko SP, Savage MJ, Reaume AG, Lang DM, Hirsch JD, Maeda N, Siman R, Greenberg BD, Scott RW, Flood DG (June 1998). "Modulation of secreted beta-amyloid precursor protein and amyloid beta-peptide in brain by cholesterol". J. Biol. Chem. 273 (26):16576–82. doi:10.1074/jbc.273.26.16576. PMID: 9632729
↑Lepara O, Valjevac A, Alajbegović A, Zaćiragić A, Nakas-Ićindić E (August 2009). "Decreased serum lipids in patients with probable Alzheimer's disease". Bosn J Basic Med Sci 9 (3): 215–20. PMID: 19754476
↑Golomb BA, Evans MA (2008). "Statin Adverse Effects: A Review of the Literature and Evidence for a Mitochondrial Mechanism". Am J Cardiovasc Drugs 8 (6): 373–418.doi:10.2165/0129784-200808060-00004. PMC 2849981. PMID: 19159124
↑The Apolipoprotein ε4 Allele Determines Prognosis and the Effect on Prognosis of Simvastatin in Survivors of Myocardial Infarction. Rev. Circulation. American Heart Association. març 28, 2000, Volume 101, Issue 12Pags 1366-1371
↑Predisposición genética a la ateroesclerosis. Carmen Garcés. Manuel de Oya. Unidad de Lípidos, Fundación
Jiménez Díaz. Universidad Autónoma de Madrid. “Ochoa y la medicina clínica. Capítulo 7”. Ed. Farmaindustria. 2004
Bibliografia
Gunzburg MJ, Perugini MA, Howlett GJ. (2007). "Structural basis for the recognition and cross-linking of amyloid fibrils by human apolipoprotein E". J. Biol. Chem. 282 (49): 35831–41. doi:10.1074/jbc.M706425200. PMID: 17916554.
Mahley RW (1988). "Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology". Science 240 (4852): 622–30. doi:10.1126/science.3283935. PMID: 3283935.
Strittmatter WJ, Roses AD (1995). "Apolipoprotein E and Alzheimer disease". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (11): 4725–7. doi:10.1073/pnas.92.11.4725. PMC 41779. PMID: 7761390. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC41779/.
de Knijff P, van den Maagdenberg AM, Frants RR, Havekes LM (1995). "Genetic heterogeneity of apolipoprotein E and its influence on plasma lipid and lipoprotein levels". Hum. Mutat. 4 (3): 178–94. doi:10.1002/humu.1380040303. PMID: 7833947.
Roses AD, Einstein G, Gilbert J, et al. (1996). "Morphological, biochemical, and genetic support for an apolipoprotein E effect on microtubular metabolism". Ann. N. Y. Acad. Sci. 777: 146–57. doi:10.1111/j.1749-6632.1996.tb34413.x. PMID: 8624078.
Beffert U, Danik M, Krzywkowski P, et al. (1998). "The neurobiology of apolipoproteins and their receptors in the CNS and Alzheimer's disease". Brain Res. Brain Res. Rev. 27 (2): 119–42. doi:10.1016/S0165-0173(98)00008-3. PMID: 9622609.
Mahley RW, Ji ZS (1999). "Remnant lipoprotein metabolism: key pathways involving cell-surface heparan sulfate proteoglycans and apolipoprotein E". J. Lipid Res. 40 (1): 1–16. PMID: 9869645.
Mahley RW, Rall SC (2002). "Apolipoprotein E: far more than a lipid transport protein". Annual review of genomics and human genetics 1: 507–37. doi:10.1146/annurev.genom.1.1.507. PMID: 11701639.
Parasuraman R, Greenwood PM, Sunderland T (2002). "The Apolipoprotein E Gene, Attention, and Brain Function". Neuropsychology 16 (2): 254–74. doi:10.1037/0894-4105.16.2.254. PMC 1350934. PMID: 11949718. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1350934/.
Bocksch L, Stephens T, Lucas A, Singh B (2003). "Apolipoprotein E: possible therapeutic target for atherosclerosis". Current drug targets. Cardiovascular & haematological disorders 1 (2): 93–106. doi:10.2174/1568006013337944. PMID: 12769659.
Ashford JW (2004). "APOE genotype effects on Alzheimer's disease onset and epidemiology". J. Mol. Neurosci. 23 (3): 157–65. doi:10.1385/JMN:23:3:157. PMID: 15181244.
Huang Y, Weisgraber KH, Mucke L, Mahley RW (2004). "Apolipoprotein E: diversity of cellular origins, structural and biophysical properties, and effects in Alzheimer's disease". J. Mol. Neurosci. 23 (3): 189–204. doi:10.1385/JMN:23:3:189. PMID: 15181247.
Itzhaki RF, Dobson CB, Shipley SJ, Wozniak MA (2004). "The role of viruses and of APOE in dementia". Ann. N. Y. Acad. Sci. 1019: 15–8. doi:10.1196/annals.1297.003. PMID: 15246985.
Kolovou GD, Anagnostopoulou KK (2007). "Apolipoprotein E polymorphism, age and coronary heart disease". Ageing Res. Rev. 6 (2): 94–108. doi:10.1016/j.arr.2006.11.001. PMID: 17224309.
Lambert JC, Amouyel P (2007). "Genetic heterogeneity of Alzheimer's disease: complexity and advances". Psychoneuroendocrinology 32 Suppl 1: S62–70. doi:10.1016/j.psyneuen.2007.05.015. PMID: 17659844.
Raber J (2007). "Role of Apolipoprotein E in Anxiety". Neural Plast. 2007: 91236. doi:10.1155/2007/91236. PMC 1940061. PMID: 17710250. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1940061/.
Ye J (2007). "Reliance of Host Cholesterol Metabolic Pathways for the Life Cycle of Hepatitis C Virus". PLoS Pathog. 3 (8): e108. doi:10.1371/journal.ppat.0030108. PMC 1959368. PMID: 17784784. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1959368/.
Bennet AM, Di Angelantonio E, Ye Z, et al. (2007). "Association of apolipoprotein E genotypes with lipid levels and coronary risk". JAMA 298 (11): 1300–11. doi:10.1001/jama.298.11.1300. PMID: 17878422.
Utermann G, Pruin N, Steinmetz A (1979). "Polymorphism of apolipoprotein E. III. Effect of a single polymorphic gene locus on plasma lipid levels in man". Clin. Genet. 15 (1): 63–72. doi:10.1111/j.1399-0004.1979.tb02028.x. PMID: 759055.
Moriyama K, Sasaki J, Matsunaga A, et al. (1992). "Apolipoprotein E1 Lys-146----Glu with type III hyperlipoproteinemia". Biochim. Biophys. Acta 1128 (1): 58–64. doi:10.1016/0005-2760(92)90257-V. PMID: 1356443.
Atletik padaPekan Olahraga Nasional 2016 Lintasan 100 m putra putri 200 m putra putri 400 m putra putri 800 m putra putri 1500 m putra putri 5000 m putra putri 10.000 m putra putri 100 m gawang putri 110 m gawang putra 400 m gawang putra putri 3000 m h'rintang putra putri 10.000 m jalan cepat putra 4×100 m estafet putra putri 4×400 m estafet putra putri Jalan raya Maraton putra putri 20 km jalan cepat putra putri Lapangan Lompat tinggi putra putri Lompat galah putra putri Lompat jauh putra...
Metro station in Barcelona, Spain Hospital de BellvitgeBarcelona Metro rapid transit stationSeries 4000 train at Hospital de Bellvitge stationGeneral informationLocationL'Hospitalet de LlobregatCoordinates41°20′36″N 2°6′19″E / 41.34333°N 2.10528°E / 41.34333; 2.10528Owned byTransports Metropolitans de BarcelonaConstructionStructure typeUndergroundOther informationFare zone1 (ATM)HistoryOpened1989; 35 years ago (1989)Services Preceding stat...
.cd البلد جمهورية الكونغو الديمقراطية الموقع الموقع الرسمي تعديل مصدري - تعديل cd. هو نطاق إنترنت من صِنف مستوى النطاقات العُليا في ترميز الدول والمناطق، للمواقع التي تنتمي لجمهورية الكونغو الديمقراطية.[1][2] مراجع ^ النطاق الأعلى في ترميز الدولة (بالإنجليز�...
Winwin Dǒng Sīchéng (董思成) atau Winwin (윈윈) (lahir 28 Oktober 1997) adalah seorang penyanyi Tiongkok di bawah kontrak SM Entertainment. Ia adalah anggota grup vokal laki-laki NCT dan sub-unit NCT 127, NCT U dan WayV.[1] Referensi ^ https://sg.celebrity.yahoo.com/nct-u-to-perform-its-debut-stage-in-050814060.html
Древнедатский язык Самоназвание dansk tunga Страны Дания Общее число говорящих 0 Статус Мёртвый язык Вымер в начале XVI века развился в датский язык Классификация Категория Языки Евразии Индоевропейская семья Германская ветвь Скандинавская группа Континентальная подгруппа ...
Marco Asensio Asensio durante la partita di UEFA Champions League Real Madrid-CSKA il 2 ottobre 2018 Nazionalità Spagna Altezza 182 cm Peso 70 kg Calcio Ruolo Centrocampista, attaccante Squadra Paris Saint-Germain Carriera Giovanili 2006-2013 Maiorca Squadre di club1 2013-2015 Maiorca56 (7)2015-2016→ Espanyol34 (4)2016-2023 Real Madrid191 (37)2023- Paris Saint-Germain12 (4) Nazionale 2012 Spagna U-162 (0)2014-2015 Spagna U-1912 (8)2015-2018 Spagna U-2...
Keldon Johnson Keldon Johnson con la maglia di Kentucky Nazionalità Stati Uniti Altezza 196 cm Peso 100 kg Pallacanestro Ruolo Ala piccola Squadra San Antonio Spurs Carriera Giovanili Oak Hill Academy2018-2019 Kentucky Wildcats Squadre di club 2019- San Antonio Spurs264 (4.384)2019-2020→ Austin Spurs31 (630) Nazionale 2021 Stati Uniti4 (4) Palmarès Olimpiadi Oro Tokyo 2020 Il simbolo → indica un trasferimento in prestito. Statistiche aggiornate al ...
Not to be confused with Big Basin State Park. National park in Nevada, United States Great Basin National ParkIUCN category II (national park)Bristlecone pine and Wheeler PeakGreat Basin National ParkLocation in NevadaShow map of NevadaGreat Basin National ParkLocation in the United StatesShow map of the United StatesLocationWhite Pine County, Nevada, United StatesNearest cityEly, Baker, BorderCoordinates39°00′21″N 114°13′11″W / 39.00581°N 114.21969°W ...
This article relies excessively on references to primary sources. Please improve this article by adding secondary or tertiary sources. Find sources: Monaco–Turkey relations – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (October 2020) (Learn how and when to remove this message) Bilateral relationsMonégasque-Turkish relations Monaco Turkey Turkey and Monaco established diplomatic relations in 1954[1] and since then have enjoyed excellent relat...
You can help expand this article with text translated from the corresponding article in Italian. (January 2024) Click [show] for important translation instructions. View a machine-translated version of the Italian article. Machine translation, like DeepL or Google Translate, is a useful starting point for translations, but translators must revise errors as necessary and confirm that the translation is accurate, rather than simply copy-pasting machine-translated text into the English Wiki...
Santino MarellaSantino Marella nel 2016NomeAnthony Carelli Nazionalità Canada Italia Luogo nascitaMississauga, Ontario14 marzo 1974 (50 anni) Ring nameAnthony CarelliBoris Alexiev[1]Joe Basko[1]Johnny Geo Basco[1]Santino Marella[1]Santina Marella[1] Residenza dichiarataSan Fili, Calabria Altezza dichiarata183[2] cm Peso dichiarato104[1] kg AllenatoreOVW Staff[1] Debutto17 agosto 2002[1] sito ufficiale Prog...
ميّز عن إفريقيا الجنوبية. جنوب أفريقيا الاسم بلغات الدولة الإحدى عشرة الأخرى:[1] Republic of South Africa (إنجليزية) Republiek van Suid-Afrika (أفريقانية) iRiphabliki yeSewula Afrika (نديبلي جنوبية) iRiphabliki yomZantsi Afrika (خوسية) iRiphabhuliki yaseNingizimu Afrika (زولوية) iRiphabhulikhi yeNingizim...
مقارنة بين الرنا (يسار) والدنا (يمين)، توضح شكلهما اللولبي والقواعد المتعلقة بكل منهما. فرضية عالم الرنا هي مرحلة افتراضية في تاريخ الحياة التطوري على الأرض، كانت فيها جزيئات الرنا المتضاعفة ذاتيا هي السلف قبل تطور الدنا والبروتين حيث تنص الفرضية أن الرنا كان هيئة الحياة ا�...
Political party in France Proudhon Circle Cercle ProudhonLeaderGeorges ValoisFounderGeorges ValoisÉdouard BerthFoundedDecember 16, 1911 (1911-12-16)Dissolved1925Succeeded byFaisceau[1]HeadquartersParis, FranceNewspaperCahiers du cercle ProudhonIdeologyNational syndicalismIntegral nationalismProto-fascismSorelianismPolitical positionFar-rightPolitics of FrancePolitical partiesElections Cercle Proudhon (French pronunciation: [sɛʁklə pʁudɔ̃]; F...
Tax on investment gains This article is part of a series onTaxation in the United States Federal taxation Alternative minimum tax Capital gains tax Corporate tax Estate tax Excise tax Gift tax Generation-skipping transfer tax Income tax Payroll tax Internal Revenue Service (IRS) Internal Revenue Code (IRC) IRS tax forms Revenue by state History Constitutional authority Taxpayer standing Court Protest Evasion Resistance State and local taxation State income tax Property tax Sales tax State and...
Crmnica numbered 16–22 in this map of Old Montenegro Crmnica (Serbian and Montenegrin: Црмница, pronounced [tsr̩mnitsa]) is one of the local communities (mjesne zajednice) of the municipality of Bar and a historical region in southern Montenegro. It was one of the four sub-regions of Old Montenegro, where it was known as Crmnička nahija (the nahija of Crmnica). Geography and demographics Crmnica is located in south-western Montenegro, between the historical area of the Paš...
Artikel ini sebatang kara, artinya tidak ada artikel lain yang memiliki pranala balik ke halaman ini.Bantulah menambah pranala ke artikel ini dari artikel yang berhubungan atau coba peralatan pencari pranala.Tag ini diberikan pada November 2022. Calhoun (kanan) bersama Viola Dana di The Match-Breaker (1921) Julia Calhoun (lahir 1870) adalah seorang aktris Amerika selama era film bisu. Dia muncul di atas panggung dan dalam film komedi termasuk film-film awal dengan Oliver Hardy dari setidaknya...
Ben SpiesSpies at the 2010 Qatar Grand Prix.Kebangsaan AmericanLahir11 Juli 1984 (umur 39)Germantown, Tennessee, United StatesSitus webBenSpies.com Ben Spies (lahir 11 Juli 1984) adalah seorang pembalap sepeda motor professional asal Amerika Serikat. Ia merupakan juara dunia WSBK musim 2009 bersama tim Yamaha Italia Racing Team. Mulai musim 2010 ia pindah ke ajang MotoGP dengan bergabung bersama tim Yamaha Tech 3 menggantikan posisi James Toseland. Ben Spies menjadi juara dunia WSBK 2009...
ميكيلانجيلو دي لودفيكو بوناروتي سيموني معلومات شخصية اسم الولادة (بالإيطالية: Michelangelo di Lodovico Buonarroti Simoni) الميلاد 6 مارس 1475(1475-03-06)بالقرب من آريتسو، في كابريزي، توسكانا الوفاة 18 فبراير 1564 (88 سنة)روما الجنسية إيطالي العرق إيطاليون[1] الديانة المسيحية الحياة العملية ...
