Wolmanov sindrom

Nedostatak lizosomske kisele lipaze
(Nedostatak LAL)
(LAL-D)
(Wolmanova bolest)
LAL-D ima autosomno recesivni obrazac nasljeđivanja.
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10E75.5, E75.6
ICD-9272.7
OMIM278000
DiseasesDB31220

Nedostatak lizosomske kisele lipaze (nedostatak LAL ili LAL-D), je autosomno recesivna urođena greška metabolizma koja izaziva da tijelo ne proizvodi dovoljno aktivne enzima lizosomne kisele lipaze (LAL). Ovaj enzim ima važnu ulogu u razgradnji masnog materijala (holesteril-estera i trigliceridia).[1] Dojenčad, djeca i odrasli koji pate od nedostatka LAL-a doživljavaju niz ozbiljnih zdravstvenih problema. Nedostatak enzima LAL može dovesti do nakupljanja masnog materijala u brojnim tjelesnim organima uključujući jetru, slezinu, crijeva, zidove krvnih sudova i drugih važnih organa.

Veoma nizak nivo enzima LAL dovodi do nedostatka LAL-a. Nedostatak LAL obično pogađa novorođenčad u prvoj godini života. Akumulacija masti u zidovima crijeva u ranoj fazi bolesti dovodi do ozbiljnih probavnih problema, uključujući malsorpciju, stanje u kojem crijeva ne apsorbiraju hranjive tvari i kalorija oed hrane. Zbog ovih probavnih komplikacija, pogođena novorođenčad obično ne uspijevaju rasti i dobiti na težini očekivanom stopom za njihovu dob (neuspjeh u razvoju). Kako bolest napreduje, može uzrokovati po život opasnu disfunkciju ili zatajenje jetre.[2]

Do 2015. nije bilo liječenja, a vrlo malo novorođenčadi sa LAL-D preživjelo je nakon prve godine života. U 2015., enzimska nadomjesna terapija, sebelipazom alfa, odobrena je u SAD-u i EU. Terapija je dodatno odobrena u Japanu 2016. godine.

Simptomi i znaci

Dojenčad može imati poteškoća s hranjenjem s čestim povraćanjem, proljevom, oticanje abdomena i nemogućnost dobijanja na težini ili ponekad gubitak težine.[3]

Kako bolest napreduje kod novorođenčadi, povećanje nakupljanja masti u jetri dovodi do drugih komplikacija, uključujući žutilo kože i bionjača (žutica) i trajnu nisku temperaturu. Ultrazvučni pregled pokazuje nakupljanje kredastog materijala (kalcifikacija) u nadbubrežnim žlijezdama kod otprilike polovine novorođenčadi sa LAL-D.[3][4] Komplikacije LAL-D napreduju s vremenom, što na kraju dovodi do problema opasnih po život, kao što su ekstremno nizak nivo cirkulirajućih crvenih krvnih zrnaca (teška anemija), disfunkcija ili zatajenje jetre i fizičko iscrpljivanje (kaheksija).[3]

Ljudi koji su starija djeca ili odrasli općenito imaju širok spektar znakova i simptoma koji se preklapaju s drugim poremećajima.[5] Mogu imati dijareju, bol u stomaku, povraćanje ili loš rast, znak malapsorpcije. Mogu imati znakove problema sa žučnim kanalima, kao što su svrab, žutica, blijeda stolica ili tamna mokraća. Njihov izmet može biti preterano mastan. Često imaju uvećana jetra, bolest jetre i mogu imati žućkaste naslage masti ispod kože, obično oko kapaka.[3][5] Kod odraslih se bolest često ne dijagnosticira.[6] Osoba može imati historiju preranog srčanog oboljenja ili preranog moždanog udara.[3]

Uzrok

Nedostatak lizosomne kisele lipase je genetička bolest koja je autosomno recesivna. To je urođena greška metabolizma koja izaziva lizosomsku bolest skladištenja.[3] Stanje je uzrokovano mutacijom gena LIPA, koji je odgovoran za gensko kodiranje proteina lizosomska lipaza (koji se također naziva lizosomalna kisela lipaza ili LAL), što rezultira gubitkom normalne funkcije proteina.< ref name="Jones"/> Kada LAL funkcionira normalno, razgrađuje holesteril-estere i triglicerid e u lipoprotein niske gustine, čestice u slobodnog holesterola i slobodnih masnih kiselina, koje organizam može ponovo koristiti; kada LAL ne funkcionira, holesterol-estri i trigliceridi se nakupljaju u jetri, slezeni i drugim organima.[3][5] Nakupljanje masti u zidovima crijeva i drugih organa u dovodi do ozbiljnih probavnih problema uključujući malapsorpciju, stanje u kojem crijeva ne uspijevaju apsorbirati hranjive tvari i kalorije iz hrane, uporno i često snažno povraćanje, česte dijareje, smrdljive i masne stolice (steatoreja) i neuspeh rasta.[3]

Nedostaci lizosomne kisele lipaze nastaju kada osoba ima defekte (mutacije) u obje kopije gena LIPA. Svaki roditelj osobe sa nedostatkom LAL-a nosi jednu kopiju defektnog gena. Sa svakom trudnoćom, roditelji sa sinom ili kćerkom pogođenim nedostatkom LAL-a imaju 1/4 (25%) šanse da imaju još jedno oboljelo dijete. Osoba rođena s defektima u oba LIPA gena nije u stanju proizvesti adekvatnu količinu LAL enzima.[5]

Dijagnoza

Krvni testovi mogu pokazati anemiju i njihovi lipidni profili su općenito slični osobama s češćom porodičnom hiperholesterolemijom, uključujući povišeni ukupni holesterol, povišen holesterol lipoproteina niske gustine, smanjen lipoprotein visoke gustine holesterol i povišene serumske transaminaze.[3] Nalazi biopsije jetre će generalno pokazati jarko žuto-narandžastu boju, uvećane hepatocite pune lipida i Kupfferove ćelije, mikrovezikulsku i makrovezikulsu steatozu, fibrozu i cirozu.[3] Jedini konačni testovi su genetički, što može biti provedeno na bilo koji način.[5]

Skrining

Budući da je nedostatak LAL-a nasljedan, svaki brat ili sestra oboljele osobe ima 25% šanse da ima patološke mutacije u LAL genima i od majke i od oca, 50% šanse da će imati patološku mutaciju samo u jednom genu i 25% mogućnost da nema patoloških mutacija. Genetičko testiranje za članove porodice i genetička prenatalna dijagnoza trudnoća za žene koje su pod povećanim rizikom su moguće ako se identifikuju članovi porodice koji nose patološke mutacije.[5]

Upravljanje

Nedostatak LAL-a može se liječiti sebelipazom alfa je rekombinantnim oblikom LAL-a, koji je odobren 2015. u SAD-u i EU.[7][8] Bolest LAL u EU pogađa < 0,2 na 10.000 ljudi.[8] Prema procjeni analitičara Barclaysa, cijena lijeka će biti oko 375.000 USD godišnje.[8]

Primjenjuje se jednom sedmično putem intravenske infuzije kod osoba sa brzo napredujućom bolešću u prvih šest mjeseci života. Kod osoba sa manje agresivnom bolešću daje se svake druge sedmice.[9]

Prije nego što je lijek odobren, liječenje dojenčadi bilo je uglavnom usmjereno na smanjenje specifičnih komplikacija i pružano je u specijaliziranim centrima. Specifične intervencije za dojenčad uključivale su promjenu s dojki ili normalne formule za flašicu na specijaliziranu formulu s malo masti, intravensko hranjenje, antibiotice za infekcije i nadomjesnu terapiju steroidima zbog zabrinutosti za funkciju nadbubrežne žlijezde.[3]

Prije odobrenja sebelipaze alfa, kod ljudi sa LAL-D korišteni su statini; pomogli su u kontroli holesterola, ali izgleda da nisu usporavali oštećenje jetre; kod većine pacijenata bila je neophodna transplantacija jetre.[3]

Prognoza

Dojenčad s nedostatkom LAL obično pokazuju znakove bolesti u prvim sedmicama života i ako se ne liječe, umiru u roku od 6–12 mjeseci zbog zatajenja više organa.[3] Starija djeca ili odrasli sa LAL-D mogu ostati nedijagnosticirani ili budu pogrešno dijagnosticirani sve dok rano ne umru od srčanog ili moždanog udara ili iznenada ne umru od zatajenja jetre.[3] Prva terapija zamjene enzima odobrena je 2015. U tim kliničkim ispitivanjima devet dojenčadi je praćeno godinu dana; njih šestero živjelo je duže od godinu dana.[9] Starija djeca i odrasli su praćeni 36 sedmica.[9]

Epidemiologija

U zavisnosti od etničke pripadnosti i geografije, procijenjena je da je prevalencijaa između 1/40.000 i 1/300.000; na osnovu ovih procjena bolest može biti nedovoljno dijagnosticirana. Čini se da su jevrejske bebe iračkog ili iranskog porijekla najviše izložene riziku, na osnovu studije zajednice u Los Angelesu u kojoj je postojala prevalencija od 1 na 4200.[3][5]

Historijs

U 1956., Moshe Wolman, zajedno sa još dva ljekara, objavio prvu studiju slučaja nedostatka LAL-a kod djeteta rođenog od blisko povezanih perzijskih Jevreja; 12 godina kasnije objavljena je studija slučaja starijeg dječaka, koja se pokazala kao prva studija slučaja LAL-D.[3][10][11][12]

LAL-D se historijski nazivao kso odvojena poremećaja:

  • Wolmanova bolest, koja se javlja kod dojenčadi
  • Bolest skladištenja holesteril-estera, koja se javlja kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata

Oko 2010. godine obje prezentacije su postale poznate kao LAL-D, jer su obje uzrokovane nedostatkom LAL enzima.[2]

Godine 2015. u SAD-u i EU odobrena je terapija zamjene enzima, sebelipaza alfa, za liječenje nedostatka enzima LAL kod ljudi.[13] Prije odobrenja tog lijeka, od 2009. godine dvoje najstarijih preživjelih od LAL-D na svijetu tada su imali 4 i 11 godina; oboje su liječeni tretmanom hematopoetskih matičnih ćelija.[14]

Pravci istraživanja

Neka djeca sa LAL-D imala su eksperimentalnu terapiju pod nazivom transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT), također poznatu kao transplantacija koštane srži, kako bi spriječili pogoršanje bolesti. Podaci su rijetki, ali je poznat visok rizik od ozbiljnih komplikacija uključujući smrt i bolest trsnsplantsta protiv domaćina.[3]

Reference

  1. ^ "Wolman disease". Genetics Home Reference. 21. 3. 2016. Arhivirano s originala, 6. 4. 2016. Pristupljeno 25. 3. 2016.
  2. ^ a b Reiner, Željko; Guardamagna, Ornella; Nair, Devaki; Soran, Handrean; Hovingh, Kees; Bertolini, Stefano; Jones, Simon; Ćorić, Marijana; Calandra, Sebastiano; Hamilton, John; Eagleton, Terence; Ros, Emilio (juli 2014). "Lysosomal acid lipase deficiency – An under-recognized cause of dyslipidaemia and liver dysfunction". Atherosclerosis. 235 (1): 21–30. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003. PMID 24792990.
  3. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Reiner Ž; et al. (Jul 2014). "Lysosomal acid lipase deficiency--an under-recognized cause of dyslipidaemia and liver dysfunction". Atherosclerosis. 235 (1): 21–30. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003. PMID 2479299.
  4. ^ Learning Radiology.com Adrenal calcification
  5. ^ a b c d e f g Hoffman EP, Barr ML, Giovanni MA, et al. Lysosomal Acid Lipase Deficiency. 2015 Jul 30. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016.
  6. ^ Bernstein, Donna L.; Hülkova, Helena; Bialer, Martin G.; Desnick, Robert J. (Jun 2013). "Cholesteryl ester storage disease: Review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease". Journal of Hepatology. 58 (6): 1230–1243. doi:10.1016/j.jhep.2013.02.014. PMID 23485521.
  7. ^ Burton, B. K.; et al. (10. 9. 2015). "A Phase 3 Trial of Sebelipase Alfa in Lysosomal Acid Lipase Deficiency". New England Journal of Medicine. 373 (11): 1010–1020. doi:10.1056/NEJMoa1501365. PMID 26352813.
  8. ^ a b c "New Drugs Online Report for sebelipase alfa". UK Medicines Information. Arhivirano s originala, 4. 3. 2016. Pristupljeno 10. 12. 2015.
  9. ^ a b c Sebelipase alfa Label Last updated Dec 2015. See FDA index page for labels here
  10. ^ synd/3122 na Who Named It?
  11. ^ Abramov A, Schorr S, Wolman M (Mar 1956). "Generalized xanthomatosis with calcified adrenals". AMA J Dis Child. 91 (3): 282–6. doi:10.1001/archpedi.1956.02060020284010. PMID 13301142.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  12. ^ Fredrickson DS (1963). "Newly recognized disorders of cholesterol metabolism". Ann Intern Med. 58 (4): 718. doi:10.7326/0003-4819-58-4-718_1.
  13. ^ "FDA approves first drug to treat a rare enzyme disorder in pediatric and adult patients". FDA. 8. 12. 2015. Pristupljeno 10. 12. 2015.
  14. ^ Tolar, J.; Petryk, A.; Khan, K.; Bjoraker, K. J.; Jessurun, J.; Dolan, M.; Kivisto, T.; Charnas, L.; Shapiro, E. G. (1. 1. 2009). "Long-term metabolic, endocrine, and neuropsychological outcome of hematopoietic cell transplantation for Wolman disease". Bone Marrow Transplantation. 43 (1): 21–27. doi:10.1038/bmt.2008.273. ISSN 1476-5365. PMID 18776925.