Kada se ligandi vežu za receptor, otvara se dio receptora ionskog kanala, omogućavajući ionima da prolaze kroz ćelijsku membranu. Ligand-vođeni ionski kanal koji pokazuje vezivanje transmitera (Tr) i promjenu membranskog potencijala (Vm)
Ovi receptorski proteini se obično sastoje od najmanje dva različita domena: transmembranskog koji uključuje ionske pore i vanćelijskog domena koji uključuje vezujuće mjesto liganda (alosterno mjesto vezivanja). Ova modularnost je omogućila pristup 'zavadi pa vladaj' u pronalaženju strukture proteina (kristalizirajući svaki domen zasebno). Funkcija takvih receptora koji se nalaze u sinapsama je da direktno i vrlo brzo konvertuju hemijski signal presinapsno izatvanog oslobođenog neurotransmitera u postsinapsni električni signal. Mnogi LIC-ovi su dodatno modulirani alosterniLigandligandi, blokatori kanala, ioni ili membranski potencijal. LIC-ovi su klasifikovani u tri natporodice kojima nedostaje evolucijski odnos: cis-petlja receptori, Ionotropni glutamatni receptori i ATP-ovisni kanali.
Receptori cis-petlje
Nikotinski acetilholinski receptor u zatvorenom stanju sa prikazanim predviđenim granicama membrane, PDB 2BG9
Cis petljini receptori su nazvani po karakterističnoj petlji formiranoj disulfidnom vezom između dva cisteinska ostatka u N-terminalnom vanćelijskom domenu.
Oni su dio veće porodice pentamernih, ligandom-vođenih ionskih kanala koji obično nemaju ovu disulfidnu vezu, otuda i probni naziv "Pro-petljini receptori".[4][5]Mjesto vezanja u vanćelijskom N-terminalnom domenu za vezanje liganda daje im specifičnost receptora za (1) acetilholin (AcCh), (2) serotonin, (3) glicin, (4) glutamat i (5) γ-aminobuternu kiselinu (GABA). ) kod kičmenjaka. Receptori su podijeljeni s obzirom na tip iona koji provode (anionski ili kationski) i dalje u porodice definirane endogenim ligandom. Obično su pentamerne sa svaka podjedinica koja sadrži po četiri transmembranska heliksa koji čine vanćelijski transmembranski domen i beta sloj sendvičnog tipa, N terminal, domen za vezivanje liganda.[6] Neki također sadrže unutarćelijski domen kao što je prikazano na slici.
Prototipski ligandom-vođeni ionski kanal je nikotinski acetilholinski receptor. Sastoji se od pentamera proteinskih podjedinica (obično ααβγδ), sa dva mjesta vezivanja za acetilholin (jedno na interfejsu svake alfa podjedinice). Kada se acetilholin veže, mijenja konfiguraciju receptora (zavrće spirale T2 što pomiče ostatke leucina, koji blokiraju pore, izvan putanje kanala) i uzrokuje suženje u porama od približno 3 angstroma da se proširi na približno 8 angstroma tako da ioni mogu proći. Ova pora omogućava ionima Na+ da teku niz svoj elektrohemijski gradijent u ćeliju. Uz dovoljan broj kanala koji se otvaraju odjednom, unutrašnji tok pozitivnih naboja koji nose ioni Na+ dovoljno depolarizira postsinapsnu membranu da pokrene akcijski potencijal.
Identificiran je bakterijski homolog LIC-u, za koji se pretpostavlja da ipak djeluje kao hemoreceptor.[4] Ova prokariotska varijanta nAChR poznata je kao GLIC-receptor, prema vrsti u kojoj je identificirana ; Gloeobacter Ligand-gated Ina Ckanalu.
Struktura
Cis-petljini receptori imaju strukturne elemente koji su dobro konzervirani, s velikim vanćelijskim domenom (ECD) koji sadrži alfa-heliks i 10 beta-lanaca. Nakon ECD-a, četiri transmembranska segmenta (TMS) povezana su unutarćelijskim i vanćelijskim strukturama petlje.[7] Dio unutarćelijskog domena (ICD) pokazuje najvarijabilniji region između svih ovih homolognih receptora. ICD je definisan petljom TMS 3-4, zajedno sa petljom TMS 1-2 koja prethodi pori ionskog kanala.[7]Kristalizacija je otkrila strukture za neke članove porodice, ali da bi omogućila kristalizaciju , unutarćelijska petlja je obično zamijenjena kratkim linkerima prisutnim u prokariotskim cis-petljinim receptorima, tako da njihove strukture nisu poznate. Ipak, čini se da ova unutarćelijska petlja funkcioniše u desenzibilizaciji, modulaciji fiziologije kanala farmakološkim supstancama i posttranslacijkim modifikacijama. Tu su motivi važni za promet, a ICD stupa u interakciju sa proteinima skele, omogućavajući inhibicijsku formaciju sinapsa.[7]
Ionotropni glutamatni receptori vezuju neurotransmiterglutamat. Oni formiraju tetramere sa svakom podjedinicom koja se sastoji od vanćelijskog amino terminalnog domena (ATD, koji je uključen u sklop tetramera), domena za vezivanje vanćelijskog liganda (LBD, koja vezuje glutamat) i transmembranskog domena (TMD), koji formira ionski kanal). Transmembranski domen svake podjedinice sadrži po tri transmembranske spirale, kao i polumembranski heliks sa reentrantnom petljom. Struktura proteina počinje sa ATD na N-terminalu, nakon čega slijedi prva polovina LBD-a koji je prekinut spiralama 1,2 i 3 TMD-a prije nego što se nastavi sa završnom polovinom LBD-a i zatim završava sa spiralom 4 od TMD na C-terminaluj. To znači da postoje tri veze između TMD-a i vanćelijskih domena. Svaka podjedinica tetramera ima mjesto vezanja za glutamat formirano od dva LBD dijela koji formiraju oblik poput školjke. Samo dva od ovih mjesta u tetrameru moraju biti zauzeta da bi se otvorio ionski kanal. Pore se uglavnom formiraju od poluheliksa 2 na način koji liči na obrnuti kalijev kanal.
AMPA receptor vezan za antagonist glutamata koji pokazuje amino terminal, vezivanje liganda i transmembranski domen, PDB 3KG2
Receptor α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionske kiseline (takođe poznat kao AMPA-receptor, ili kviskvalatni receptor ) je neNMDA-tip jonotropnitransmembranski receptor za glutamat koji posreduje brzu sinapsnu transmisiju u [[centralni nervni sistem] ]] (CNS).
Njegovo ime je izvedeno iz njegove sposobnosti da se aktivira pomoću vještačkog analoga glutamata AMPA. Watkins i kolege su prvi put nazvali receptor "kviskvalatnni receptor" po prirodnom agonistu kviskvalat, a tek kasnije je dobio oznaku "AMPA receptor" po selektivnom agonistu koji su razvili Tage Honore i kolege iz Kraljevska danske škole farmacije u Kopenhagenu.[10] AMPAR-i se nalaze u mnogim dijelovima mozga i najčešće su pronađeni receptori u nervnom sistemu. Tetramer AMPA receptor GluA2 (GluR2) bio je prvi ionski kanal receptora glutamata koji je proteinski kristal. Ligandi uključuju:
Naziv "NMDA receptor" je izveden od liganda N-metil-D-aspartat (NMDA), koji djeluje kao selektivni agonist na ovim receptorima. Kada se NMDA receptor aktivira vezivanjem dva koagonista, otvara se kationski kanal, dozvoljavajući Na+ i Ca2+ da teku u ćeliju , zauzvrat podižući ćelijski električni potencijal. Dakle, NMDA receptor je ekscitacijski receptor. U potencijalimna mirovanja, vezivanje Mg2+ ili Zn2+ na njihovim vanćelijskimim mjestima vezana na receptoru blokira protok iona kroz kanal NMDA receptora. "Međutim, kada su neuroni depolarizirani, naprimjer, intenzivnom aktivacijom kolokaliziranih postsinapsnih AMPA-receptora, blok ovisan o naponu od strane Mg2+ se djelomično oslobađa, omogućavajući priliv iona kroz aktivirane NMDA receptore. Rezultirajući priliv Ca2+ može pokrenuti razne ćelijske signalne kaskade, koje na kraju mogu promijeniti funkciju neurona aktivacijom različitih kinaza i fosfataza".[14] :Ligandi uključuju:
Otvaraju se ATP-kanali kao odgovor na vezivanje nukleotidaATP. Oni formiraju trimere sa dvije transmembranske spirale po podjedinici i C- i N-kraja na unutarćelijskoj strani.
^Purves, Dale, George J. Augustine, David Fitzpatrick, William C. Hall, Anthony-Samuel LaMantia, James O. McNamara, and Leonard E. White (2008). Neuroscience. 4th ed. Sinauer Associates. str. 156–7. ISBN978-0-87893-697-7.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^Honoré T, Lauridsen J, Krogsgaard-Larsen P (januar 1982). "The binding of [3H]AMPA, a structural analogue of glutamic acid, to rat brain membranes". Journal of Neurochemistry. 38 (1): 173–8. doi:10.1111/j.1471-4159.1982.tb10868.x. PMID6125564. S2CID42753770.
^Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 5: Excitatory and Inhibitory Amino Acids". u Sydor A, Brown RY (ured.). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd izd.). New York, USA: McGraw-Hill Medical. str. 124–125. ISBN9780071481274. At membrane potentials more negative than approximately −50 mV, the Mg2+ in the extracellular fluid of the brain virtually abolishes ion flux through NMDA receptor channels, even in the presence of glutamate. ... The NMDA receptor is unique among all neurotransmitter receptors in that its activation requires the simultaneous binding of two different agonists. In addition to the binding of glutamate at the conventional agonist-binding site, the binding of glycine appears to be required for receptor activation. Because neither of these agonists alone can open this ion channel, glutamate and glycine are referred to as coagonists of the NMDA receptor. The physiologic significance of the glycine binding site is unclear because the normal extracellular concentration of glycine is believed to be saturating. However, recent evidence suggests that D-serine may be the endogenous agonist for this site.
^Cao X, Cui Z, Feng R, Tang YP, Qin Z, Mei B, Tsien JZ (mart 2007). "Maintenance of superior learning and memory function in NR2B transgenic mice during ageing". The European Journal of Neuroscience. 25 (6): 1815–22. doi:10.1111/j.1460-9568.2007.05431.x. PMID17432968. S2CID15442694.
^Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF (mart 1999). "The glutamate receptor ion channels". Pharmacological Reviews. 51 (1): 7–61. PMID10049997.
^Yarotskyy V, Glushakov AV, Sumners C, Gravenstein N, Dennis DM, Seubert CN, Martynyuk AE (maj 2005). "Differential modulation of glutamatergic transmission by 3,5-dibromo-L-phenylalanine". Molecular Pharmacology. 67 (5): 1648–54. doi:10.1124/mol.104.005983. PMID15687225. S2CID11672391.
