Cowdenov sindrom

Cowdenov sindrom
Drugi naziviCowdenova bolest, sindrom multiplog hamartoma
Kumulativni rizik za razvoj raka kod muškaraca i žena s Cowdenovim sindromom od rođenja do dobi od 70 godina
SpecijalnostOnkologija, dermatologija, gastroenterologija, neurologija
Frekvencija1/200.000 osoba

Cowdenov sindrom (također poznat kao Cowdenova bolest i sindrom višestrukih hamartoma) je autosomno dominantno nasljedno stanje koje karakteriziraju benigne izrasline zvani hamartomi, kao i povećan životni rizik od raka dojke, štitnjače, materice i drugih karcinoma.[1] Često se nedovoljno dijagnosticira zbog varijabilnosti u prezentaciji bolesti, ali 99% pacijenata prijavljuje mukokutane simptome u dobi od 20–29 godina.[2] Unatoč tome što ga neki smatraju prvenstveno kožnim stanjem, Cowdenov sindrom je multisistemski poremećaj koji također uključuje neurorazvojne poremećaje kao što je makrocefalija.[3]

Incidencija Cowdenove bolesti je oko 1/200.000, što je čini prilično rijetkom.[4] Nadalje, u liječenju ovog poremećaja neophodan je rani i kontinuirani skrining, kako bi se spriječile maligni bolesti.[4] Povezan je s mutacijama u genu PTEN na hromosomskoj poziciji 10q23.3, za gen supresije tumora inače poznatog kao homologa fosfataze i tenzina, koji dovodi do disregulacije mTOR-puta što dovodi do grešaka u ćelijskoj proliferaciji, ćelijskom ciklusu i apoptozama.[5] Najčešći maligni tumori povezani sa sindromom su adenokarcinom dojke (20%), a zatim adenokarcinom štitnjače (7%), karcinom skvamoznih ćelija kože (4%), a ostatak iz debelog creva, materice ili ostalih organa(1%).[6]

Znaci i simptomi

Cowdenova bolest ispoljkava tipske trihilemome na obostranim dorzalnim površinama šaka

Kako je Cowdenova bolest multisistemski poremećaj, fizičke manifestacije se raščlanjuju po organskom sistemu:

Koža

Adolescentni pacijenti sa Cowdenovim sindromom razvijaju karakteristične lezije zvane trihilemomi, koje se obično razvijaju na licu, i verukozne papule oko usta i na ušima.[7] Uobičejeni su usni papilomai.[7] Nadalje, prisutne su i sjajne dlanske keratoze sa središnjim udubljenjem.[7] Pri rođenju ili u djetinjstvu, klasične karakteristike Cowdenove bolesti uključuju pigmentirane genitalne lezije, lipome, epidermne nevuse i cafe-au-lait fleke.[7] Mogu se javiti i kožni karcinomi pločastih ćelija.[6]

Štitna žlijezda

Dvije trećine pacijenata pati od poremećaja štitnjače, a oni tipski uključuju benigne folikulske adenome ili multičvorićnu strumu štitnjače.[8] Osim toga, pacijenti su podložniji razvoju raka štitnjače od opće populacije.[9] Procjenjuje se da manje od 10% osoba s Cowdenovim sindromom može razviti folikulski karcinom štitnjače.[8] Prijavljeni su i slučajevi papilskog karcinoma štitnjače.[3]

Ženski i muški genitourinarni trakt

Žene imaju povećan rizik od razvoja karcinoma endometrija, koji je najveći za osobe mlađe od 50 godina.[3] Još nije jasno da li se lejomiom maternice ( fibroidi) ili kongenitalne genitourinarne abnormalnosti češće javljaju kod pacijenata s Cowdenovim sindromom u odnosu na opću populaciju.[3] Pojava višestrukih lipoma testisa, odnosno lipomatoze testisa, karakterističan je nalaz kod muških pacijenata sa Cowdenovim sindromom.[3]

Gastrointestinalni trakt

Polipi su izuzetno česti jer se nalaze u oko 95% pacijenata sa Cowdenovim sindromom koji su podvrgnuti kolonoskopiji.[3] Brojni su u rasponu od nekoliko do stotina, obično hamartomatozni podtip, a distribuirani po debelom crijevu, kao i drugim područjima unutar gastrointestinalnog trakta.[3][10] Ostali tipovi polipa koje se rjeđe mogu sresti uključuju ganglioneuromatozne, adenomatozne i limfoidne polipe.[10] Difuzna glikogena akantoza jednjaka je još jedna gastrointestinalna manifestacija povezana s Cowdenovim sindromom.[3]

Dojke

Žene su pod povećanim rizikom od razvoja karcinoma dojke, koji je najčešća malignost uočena kod pogođenih pacijenata.[3] Iako su prijavljeni neki slučajevi, nema dovoljno dokaza koji bi ukazivali na povezanost između Cowdenovog sindroma i razvoja muškog karcinoma dojke.[3] Do 75% pokazuje benigna stanja dojke kao što su intraduktusni papilom, fibroadenom i fibrocistne promjene.[3] Međutim, još nema dovoljno dokaza da se utvrdi da li se benigna bolest dojke češće javlja kod pacijenata sa Cowdenovim sindromom u odnosu na osobe bez nasljednog sindroma raka.[3]

Centralni nervni sistem

Makrocefalija se opaža kod 84% pacijenata sa Cowdenovim sindromom.[11] Obično se javlja zbog abnormalno uvećanog mozga ili megaencepalije.[12] Pacijenti također mogu pokazivati dolihocefaliju.[12] Prijavljeni su i različiti stupnjevi poremećaja iz autističnog spektra i intelektualne nesposobnosti.Lhermitte-Duclosova bolest je benigni tumor malog mozga koji se kod pacijenata sa Cowdenovim sindromom obično ne manifestira do odrasle dobi.[13]

Genetika

Cowdenov sindrom se nasljeđuje autosomno dominantno.[14] Mutacije zametne linije u genu PTEN (fosfatazni i tenzinski homolog), gen supresor tumora, nalaze se u do 80% ovih pacijenata.[10] Nekoliko drugih nasljednih sindroma raka, kao što je Bannayan-Riley-Ruvalcabaov sindrom, takođe su povezani sa mutacijama u genu PTEN.[15] PTEN negativno regulira citoplazmatski put receptora tirozin-kinaze, koji je odgovoran za rast i opstanak ćelija, a također funkcioniše i za popravljanje grešaka u replikaciji DNK.[10][14] Dakle, u nedostatku ovog proteina, kancerogene ćelije imaju veću vjerovatnoću da se razviju, prežive i proliferiraju.[10]

Nedavno je otkriveno da su heterozigotne mutacije zametne linije u SEC23B, komponenti vezikula II protemskog kompleksa omotača izlučenih iz endoplazmatskog retikuluma, povezane s Cowdenovim sindromom..[16] Nedavno je predložena moguća interakcija između PTEN i SEC23B, s obzirom na nove dokaze da svaki ima ulogu u biogenezi ribosoma, ali to nije konačno utvrđeno.[17]

Dijagnoza

Revidirani klinički kriteriji za dijagnozu Cowdenovog sindroma za pojedinačne slučajeve zavise od jednog od sljedećih: 1.) ispunjena su tri glavna kriterija ili više koji moraju uključivati makrocefaliju, Lhermitte-Duclosov sindrom ili GI hamartome 2.) dva glavna i tri manja kriterija.[3] Glavni i sporedni kriteriji su navedeni u nastavku:

Dijagnostički kriteriji Cowdenovog sindroma (prema Pilarski et al)[3]
Glavni kriteriji
Rak dojke
Epitelni rak ensometrija
Folikulski rak štitnjače
Gastrointestinalni hamartomi (uključujući ganglioneurome, ali isključujući hiperplazijske polipe; ≥3)
Lhermitte-Duclosova bolest odraslih
Makrocefalija (≥97 percentil: 58 cm za žene, 60 cm za muškarce)
Makulska pigmentacija glavića penisa
Višestrukesluzokožne lezije (bilo što od sljedećeg):
Višestruki trihilemomi (≥3, barem jednom dokazana biopsija)
Akralne keratoze (≥3 palmoplantarne keratotozne jame i/ili akralne hiperkeratotozne papule)
Sluzokožni neuromi (≥3)
Oralni papilomi (posebno na jeziku i gingivi), višestruki (≥3) ILI dokazani biopsijom ILI dijagnosticirani kod dermatologa
Mali kriteriji
Poremećaj iz autističkog spektra
Kolorektumski karcinom
Glikogena akantoza jednjaka (≥3)
Lipomi (≥ 3)
Mentalna nesposobnost (IQ ≤ 75)
Rak bubrega
Testisna lipomatoza
Rak štitnjače (papilski ili folikulska varijanta papilskog)
Strukturne lezije štitnjače (npr. adenom, multinodulska struma)
Vaskularne anomalije (uključujući višestruke intrakranijalne razvojne venske anomalije)

Skrining

Upravljanje Cowdenovim sindromom je usmjereno na rano otkrivanje i prevenciju tipova raka za koje se zna da se javljaju kao dio ovog sindroma.[1] Specifične smjernice za skrining za pacijente s Cowdenovim sindromom objavila je Nacionalna sveobuhvatna mreža za rak (NCCN).[11] Nadzor se fokusira na rano otkrivanje raka dojke, endometrija, štitnjače, debelog crijeva, bubrega i kože.[11] Pogledati ispod za kompletnu listu preporuka NCCN-a:

Smjernice za skrining za pacijente s Cowdenovim sindromom (prilagođeno iz NCCN-a)[11]
Žene Muškarci i žene
Svijest o dojkama počinje u dobi od 18 godina Godišnji sveobuhvatni fizički pregled počevši od 18 godina ili 5 godina prije najmlađe dobi dijagnoze komponentnog karcinoma u porodici (šta god prije nastupi), s posebnom pažnjom na pregled dojke i štitnjače
Klinički pregled dojki, svakih 6–12 mjeseci, počevši od 25 godina ili 5–10 godina prije najranijeg poznatog raka dojke u porodici Godišnji pregled štitnjače počevši od 18 godina ili 5–10 godina prije najranijeg poznatog raka štitnjače u porodici, što god je ranije
Godišnja mamografija i MR-skrining dojke počevši od 30–35 godina ili individualizirano na osnovu najranije dobi u porodici Kolonoskopija, počevši od 35 godina, zatim svakih 5 godina ili češće ako pacijent ima simptome ili se pronađu polipi
Za skrining karcinoma endometrija, podstaknuti edukaciju pacijenata i brz odgovor na simptome i učešće u kliničkom ispitivanju kako bi se utvrdila efikasnost ili neophodnost modaliteta skrininga Razmisliti o ultrazvuku bubrega počevši od 40 godina, a zatim svakih 1–2 godine
Razgovarati o mastektomiji i histerektomiji koja smanjuje rizik i savjetovati se u vezi sa stepenom zaštite, stepenom rizika od raka i mogućnostima rekonstrukcije Dermatološki tretman može biti indiciran za neke pacijente
Pozabaviti se psihosocijalnim, socijalnim i drugim aspektima kvaliteta života podvrgavanja mastektomiji i/ili histerektomiji koja smanjuje rizik Razmotriti psihomotoričku procjenu kod djece pri postavljanju dijagnoze i MR-mozga ako postoje simptomi
Edukacija o znakovima i simptomima raka

Liječenje

Maligosti koje se javljaju kod Cowdenovog sindroma obično se liječe na isti način kao oni koji se sporadično javljaju kod pacijenata bez nasljednog sindroma raka.[12] Dva značajna izuzetka su rak dojke i štitnjače.[12] Kod pacijenata s Cowdenovim sindromom kod kojih se prvi put dijagnosticira rak dojke, a razmotriti liječenje mastektomijom zahvaćene dojke, kao i preventivnu mastektomiju nezahvaćene kontralateralne dojke.[18] U slučaju raka štitnjače ili folikulskog adenoma, preporučuje se totalna tireoidektomija čak i u slučajevima kada se čini da je zahvaćen samo jedan režanj štitne žlijezde.[12] To je zbog velike vjerovatnoće recidiva, kao i zbog poteškoća u razlikovanju benignog od malignog rasta samo hemitireoidektomijom.[12]

Benigne mukokutane lezije uočene kod Cowdenovog sindroma obično se ne liječe osim ako ne postanu simptomske ili deformiraju.[12] Ako se to dogodi, brojne mogućnosti liječenja, uključujući lokalne agense, kriohirurgiju, kiretažu, a mogu se koristiti i laserska ablacija i ekscizija,.[12]

Historija

Cowdenov sindrom je opisan 1963. godine, kada su Lloyd i Dennis opisali novu nasljednu bolest koja je predisponirala rak. Ime je dobio po porodici Cowden, u kojoj je otkriven. Oni su opisali različite kliničke karakteristike uključujući „adenoidnu facijus, hipoplaziju mandibule i maksile, visoko nepce, hipoplaziju mehkog nepca i uvule, mikrostomiju, papilomatozu usana i oralnog ždrijela, izbrazdani jezik [i] višestruke adenome štitne žlezde.”[19]

Genetička osnova Cowdenovog sindroma otkrivena je 1997. godine, kada su mutacije zametne linije u lokusu na 10q23 povezane s novim PTEN-supresorom tumora.[20]

Također pogledajte

Reference

  1. ^ a b Mester J, Eng C (januar 2015). "Cowden syndrome: recognizing and managing a not-so-rare hereditary cancer syndrome". Journal of Surgical Oncology. 111 (1): 125–30. doi:10.1002/jso.23735. PMID 25132236. S2CID 33056798.
  2. ^ Gosein MA, Narinesingh D, Nixon CA, Goli SR, Maharaj P, Sinanan A (august 2016). "Multi-organ benign and malignant tumors: recognizing Cowden syndrome: a case report and review of the literature". BMC Research Notes. 9: 388. doi:10.1186/s13104-016-2195-z. PMC 4973052. PMID 27488391.
  3. ^ a b c d e f g h i j k l m n Pilarski R, Burt R, Kohlman W, Pho L, Shannon KM, Swisher E (novembar 2013). "Cowden syndrome and the PTEN hamartoma tumor syndrome: systematic review and revised diagnostic criteria". Journal of the National Cancer Institute. 105 (21): 1607–16. doi:10.1093/jnci/djt277. PMID 24136893.
  4. ^ a b Habif TP (2016). Clinical dermatology : a color guide to diagnosis and therapy (Sixth izd.). [St. Louis, Mo.] ISBN 978-0-323-26183-8. OCLC 911266496.
  5. ^ Porto AC, Roider E, Ruzicka T (2013). "Cowden Syndrome: report of a case and brief review of literature". Anais Brasileiros de Dermatologia. 88 (6 Suppl 1): 52–5. doi:10.1590/abd1806-4841.20132578. PMC 3876002. PMID 24346879.
  6. ^ a b Callen JP. Dermatological signs of systemic disease (Fifth izd.). Edinburgh. ISBN 978-0-323-35829-3. OCLC 947111367.
  7. ^ a b c d Bolognia J, Schaffer JV, Duncan KO, Ko CJ (2014). Dermatology essentials. Oxford. ISBN 9781455708413. OCLC 877821912.
  8. ^ a b Kasper D, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J (8. 4. 2015). Harrison's Principles of Internal Medicine 19/E (Vol.1 & Vol.2) (19th izd.). McGraw Hill. str. 2344. ISBN 978-0-07-180215-4.
  9. ^ Niederhuber JE, Armitage JO, Doroshow JH, Kastan MB, Tepper JE, Abeloff MD. Abeloff's clinical oncology (Fifth izd.). Philadelphia, PA. ISBN 9781455728657. OCLC 857585932.
  10. ^ a b c d e Ma, Huiying; Brosens, Lodewijk A. A.; Offerhaus, G. Johan A.; Giardiello, Francis M.; de Leng, Wendy W. J.; Montgomery, Elizabeth A. (januar 2018). "Pathology and genetics of hereditary colorectal cancer". Pathology. 50 (1): 49–59. doi:10.1016/j.pathol.2017.09.004. ISSN 1465-3931. PMID 29169633.
  11. ^ a b c d Jelsig AM, Qvist N, Brusgaard K, Nielsen CB, Hansen TP, Ousager LB (juli 2014). "Hamartomatous polyposis syndromes: a review". Orphanet Journal of Rare Diseases. 9: 101. doi:10.1186/1750-1172-9-101. PMC 4112971. PMID 25022750.
  12. ^ a b c d e f g h Gustafson S, Zbuk KM, Scacheri C, Eng C (oktobar 2007). "Cowden syndrome". Seminars in Oncology. 34 (5): 428–34. doi:10.1053/j.seminoncol.2007.07.009. PMID 17920899.
  13. ^ Pilarski R (februar 2009). "Cowden syndrome: a critical review of the clinical literature". Journal of Genetic Counseling. 18 (1): 13–27. doi:10.1007/s10897-008-9187-7. PMID 18972196. S2CID 5671218.
  14. ^ a b Kumar V, Abbas AK, Aster JC, Perkins JA (2014). Robbins and Cotran pathologic basis of disease (Ninth izd.). Philadelphia, PA. ISBN 9781455726134. OCLC 879416939.
  15. ^ Turnpenny, Peter D.; Ellard, Sian (2012). Emery's elements of medical genetics (14th izd.). Philadelphia, PA: Elsevier/Churchill Livingstone. ISBN 9780702040436. OCLC 759158627.
  16. ^ Yehia, Lamis; Niazi, Farshad; Ni, Ying; Ngeow, Joanne; Sankunny, Madhav; Liu, Zhigang; Wei, Wei; Mester, Jessica; Keri, Ruth; Zhang, Bin; Eng, Charis (5. 11. 2015). "Germline Heterozygous Variants in SEC23B Are Associated with Cowden Syndrome and Enriched in Apparently Sporadic Thyroid Cancer". Am J Hum Genet. 97 (5): 661–676. doi:10.1016/j.ajhg.2015.10.001. PMC 4667132. PMID 26522472.
  17. ^ Yehia, Lamis; Jindal, Supriya; Komar, Anton; Eng, Charis (15. 9. 2018). "Non-canonical role of cancer-associated mutant SEC23B in the ribosome biogenesis pathway". Hum Mol Genet. 27 (18): 3154–3164. doi:10.1093/hmg/ddy226. PMC 6121187. PMID 29893852.
  18. ^ Greška kod citiranja: Nevaljana oznaka <ref>; nije naveden tekst za reference s imenom : 0
  19. ^ LLOYD, KENNETH M. (1. 1. 1963). "Cowden's Disease". Annals of Internal Medicine. 58 (1): 136. doi:10.7326/0003-4819-58-1-136. ISSN 0003-4819.
  20. ^ Liaw, Danny; Marsh, Debbie J.; Li, Jing; Dahia, Patricia L. M.; Wang, Steven I.; Zheng, Zimu; Bose, Shikha; Call, Katherine M.; Tsou, Hui C.; Peacoke, Monica; Eng, Charis (maj 1997). "Germline mutations of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome". Nature Genetics. 16 (1): 64–67. doi:10.1038/ng0597-64. ISSN 1061-4036.

Dopunska literatura

Vanjski linkovi

Commons logo
Commons logo
Commons ima datoteke na temu: Cowdenov sindrom

Šablon:Nedostaci unutarćelijskih signalnih peptida i proteina