Той произлиза от Монополи в Пулия и е пират в свитата на сицилианския адмирал Маргарит от Бриндизи. Майо I Орсини се жени за неговата дъщеря и така получава претенции за имотите на тъста си.
През 1194 г. той е ослепен по нареждане на римско-немския император Хайнрих VI и затова преписва пфалцграфството Кефалония на своя зет Майо I Орсини. Така Майо I става ок. 1194/1195 г. вторият пфалцграф на Кефалония и Закинтос (Занте). Той се поставя под закрилата на силните съседни държави: 1209 г. той се подчинява на Република Венеция и става венециански гражданин, 1216 г. той става папски васал, 1236 г. акцептирта главното владетелство на Княжество Ахея под княз Готфрид II дьо Вилардуен.
През 1207 г. в пфалцграфството се създава католическото епископство Кефалония.
Деца
Майо I Орсини има с дъщерята на Маргарит от Бриндизи (вероятно) един син:
Майо II Орсини († 1259 или 1264), пфалцграф на Кефалония