На 13 юни 1625 г. Хенриета-Мария се омъжва за английския крал Чарлз I, който получава преди това отказ да се ожени за испанската инфанта Мария-Анна. Възпитана като католичка, Хенриета-Мария става изключително непопулярна в протестантска Англия.
Известна е с активната си намеса в държавните дела на страната в периода, през който съпругът ѝ управлява без да свиква Парламента (1629 – 1640). Кралицата успява да предотврати назначаването на пуритани за английски посланици в Испания и търси начини за обезсилване на Парламента, насърчавайки абсолютистките амбиции на съпруга си. По време на конфликта между Чарлз I и Дългия парламент, Хенриета-Мария осигурява значителна финансова и военна подкрепа за съпруга си от Католическите сили в чужбина. През 1642, когато е началото на конфликта, кралицата е в Европа, където търси парична подкрепа за роялистките сили в Англия. В началото на 1643 кралицата се завръща на острова начело на значителна войска, основавайки собствен щаб в Йорк. След залавянето на краля през 1644 г. и отказа му да приеме условията на Парламента, Хенриета-Мария се завръща във Франция, където през 1649 г. научава за екзекуцията на съпруга си. Смъртта на Чарлз I оставя Хенриета-Мария почти разорена.
Бившата кралица остава в Париж до реставрацията на монархията в Англия през 1660 г. Във Франция тя вбесява английските роялисти, след като решава да покръсти най-големия си син в католическата вяра. През декември 1660 Хенриета-Мария се завръща в Лондон, където живее като кралица майка в Съмърсет Хаус до 1665 г., след което се завръща окончателно във Франция. Постоянните ѝ финансови проблеми са решени, след като ѝ е отпусната значителна пенсия.