مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين

مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين
صنف دوائي
كابتوبريل، أول دواء مثبط للإنزيم المحول للأنجيوتنسين
معرفات الصنيف
الاستعمالارتفاع ضغط الدم
رمز ATCC09
المستهدف الحيويإنزيم محول للأنجيوتنسين
معلومات سريرية
Drugs.comأصناف الدواء
كونسيومر ريبورتس [الإنجليزية]‏Best Buy Drugs
ويبمدMedicineNet  RxList
روابط خارجية
ن.ف.م.طD000806
في ويكي بيانات

مثبط إنزيم محول الأنجيوتنسين "(ACE inhibitor) مثبط المحول للأنجيوتنسين-الإنزيم أو (مثبطات ACE) هو دواء يستخدم في المقام الأول لعلاج ارتفاع ضغط الدم (ارتفاع ضغط الدم) وقصور القلب الاحتقاني.

هذه المجموعة من الأدوية تسبب ارتخاء الأوعية الدموية، فضلا عن خفض حجم الدم، مما يؤدي إلى خفض ضغط الدم وانخفاض الطلب على الأكسجين من القلب. أنها تثبط عمل الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، الذي يعتبر عنصرا هاما من نظام رينين أنجيوتنسين-الألدوستيرون.

وتشمل مثبطات ACE التي يتم وصفها في كثير من الأحيان بيريندوبريل، كابتوبريل، إنالابريل، يسينوبريل، وراميبريل

الاستخدامات السريرية

استدخدمت مثبطات ACE في البداية لعلاج ارتفاع ضغط الدم، ويمكن استخدامها وحدها أو بالاشتراك مع الأدوية الأخرى الخافضة للضغط. وفي وقت لاحق، عثر الباحثون على أنها مفيدة في أمراض القلب الأخرى والشرايين والكلى [1] بما في ذلك: يستخدم مثبط الأنزيم المحول للأنجيوتنسين لعلاج:

لفهم المخطط نبدأ من الكلية: يؤدي انخفاض حجم الدم الوارد
إلى الكلية إلى إفراز الرينين، وبعد سلسلة تفاعلات نحصل على الأنجيوتنسين II.
تأثيرات الأنجيوتنسين:
  1. يضيق الأوعية الدموية
  2. ينبه الدماغ: والذي بدوره يولد الإحساس بالعطش، ويفرز الهرمون الموجه لقشر الكضر
  3. يحرض على إفراز الألدوستيرون

في علاج أمراض القلب مع أدوية أخرى، وعادة ما تستخدم مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين مع ACE وغالبا ما تتضمن خطة العلاج النموذجية، حاصرات بيتا، ونترات طويلة المفعول، حيث يتم تعديل هذه الخطة حسب الاحتياجات الفردية للمريض. كما تستخدم أيضا″ في الفشل الكلوي المزمن وفي التصلب الجهازي الذي يشمل الكلية (تصلب أنسجة الكلى، على شكل تصلب الجلد في النوبات كلوية).

آلية العمل

آلية العمل

تقلل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين من نشاط جهاز الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون حيث أنه السبب الأساسي في ارتفاع ضغط الدم في الأشخاص الذين يعانون من مرض السكري، كجزء من متلازمة مقاومة الأنسولين أو كمظهر من مظاهر الأمراض الكلوية.[1]


نظام الرينين-أنجيوتنسين-الدوستيرون

نظام الرينين-أنجيوتنسين-الدوستيرون

هو من الآليات التي تعمل على الحفاظ على ضغط الدم، عن طريق إصدار بروتين يسمى الرينين من خلايا الكلى (من الجهاز المجاور للكبيبات). مما يؤدي إلى إنتاج بروتين آخر، وهو الأنجيوتنسين. يتم تنشيط هذا النظام للاستجابة إلى انخفاض في ضغط الدم وظهور أعراض وجود مشاكل في توازن الماء والأملاح في الجسم، مثل انخفاض تركيز الصوديوم في الأنابيب البعيدة في الكلى، وانخفاض حجم الدم، وتحفيز الكلى من قبل الجهاز العصبي الودي. في مثل هذه الحالات، تقوم الكلى بافراز الرينين‘ الذي يعمل بمثابة أنزيم ويقطع ال10 الأحماض الأمينية الأولى من الأنجيوتنسين (بروتين يصنع في الكبد، ويدور في الدم). كما تعرف هذه البقايا من الأحماض الأمينية بالأنجيوتنسين الأول1 ثم يزيل الانزيم المحول للأنجيوتنسين اثنين من البقايا الأخرى، ثم يتحول أنجيوتنسين 1 إلى |أنجيوتنسين 2 . كما يتم العثور على أنجيوتنسين 2 في الدورة الدموية الرئوية وفي بطانة العديد من الأوعية الدموية.[2] وهذا النظام يزيد ضغط الدم عن طريق زيادة كمية الملح والماء في الجسم يحتفظ، وأيضا″ يعتبر الأنجيوتنسين قابض فعّال للأوعية الدموية.

الآثار

مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تمنع تحويل الأنجيوتنسين 1 إلى أنجيوتنسين 2.[3] وهي بالتالي تقلل المقاومة في الأوعية الدموية وزيادة القدرة الوريدية‘ وانخفاض النتاج القلبي، ومؤشر القلب، وحجم وجهد النفضة؛ بالتالي تقل المقاومة في الأوعية الدموية في الكلى. ويؤدي إلى زيادة إدرار الصوديوم (إفراز الصوديوم في البول). زيادة تركيز الرينين في الدم نتيجة لردود الفعل السلبية لتحويل أنجيوتنسين 1 إلى أنجيوتنسين 2 مما يؤدي إلى ارتفاع تركيز أنجيوتنيبن 1 لنقس السبب. وينخفض تركيز الألدوستيرون و الأنجيوتنسين2 ‘ ويرتفع تركيز البراديكاينين نتيجة عدم تثبيطه من قبل الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.

آثار الأنجيوتنسين 2 في ظل الظروف الطبيعية:

  • تضيق وانقباض الأوعية الدموية وتضخم العضلات الملساء؛ مما يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم ومرض ارتفاع ضغط الدم. وعلاوة على ذلك، يتسبب في انقباض في الشرايين الصادرة من الكلى؛ مما يؤدي إلى زيادة ضغط التروية في الكبيبات.
  • يساهم في إعادة تشكيل وتضخم البطين عن طريق تحفيز طليعة الجينات المسرطنة (c-foss c-jun c-myc)، عامل النمو المحوّل بيتا (TGF-B)، من خلال تكون الألياف وموت الخلية المبرمج. يقوم أنجيوتنسين 2 بتحفيز قشرة الغدة الكظرية لإفراز الألدوستيرون، وهو الهرمون الذي يعمل على الأنابيب في الكلى، ويتسبب في احتباس أيونات الصوديوم والكلوريد وإفراز البوتاسيوم. الصوديوم هو أيون «حافظ للماء»، لذلك يتم الاحتفاظ أيضا″ بالماء، الأمر الذي يؤدي إلى زيادة حجم الدم، وبالتالي زيادة في ضغط الدم.
  • تحفيز الغدة النخامية الخلفية لإفراز هرمون فاسوبريسين (الهرمون المضاد لإدرار البول، ADH) الذي يؤثر على الكلى ويتسبب في زيادة احتباس الماء. ويكون معدل إنتاج ADH مفرط في حالات فشل القلب، وأيضا″ ينخفض مستوى الصوديوم في البلازما قد تقع (نقص صوديوم الدم)، وهذه علامة على زيادة خطر الوفاة في مرضى فشل القلب.
  • انخفاض البروتين الكلوي كاينييز C.

مع استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، ينخفض إنتاج أنجيوتنسين2 ‘ مما يؤدي إلى انخفاض ضغط الدم.

وقد أظهرت الدراسات الوبائية والسريرية أن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تقلل من تطور اعتلال الكلية المرافق لمرض السكري بشكل مستقل عن تأثير خفض ضغط الدم لديهم.[4] ويستخدم هذا الإجراء في الوقاية من الفشل الكلوي لدى مرضى السكري.

وقد تبين أن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أن تكون فعالة لإستطبابات أخرى غير ارتفاع ضغط الدم حتى في المرضى أصحاب ضغط الدم الطبيعي. [بحاجة لمصدر] وتم تبرير استخدام الجرعة القصوى من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين لهؤلاء المرضى (بما في ذلك الوقاية من اعتلال الكلية السكري وقصور القلب الاحتقاني، والوقاية من أحداث القلب والأوعية الدموية)، [مِن قِبَل مَن؟] 

لأنه يحسن النتائج السريرية بشكل مستقل عن تأثيرها في خفض ضغط الدم. مثل هذا العلاج، وبطبيعة الحال، يتطلب معايرة دقيقة وتدريجية للجرعة لمنع آثار الانخفاض السريع في ضغط الدم (الدوخة، والإغماء، وما إلى ذلك).

وقد تبين أيضا أن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تتسبب في تعزيز مركزي لنشاط الجهاز العصبي اللاودّي في المتطوعين الأصحاء والمرضى الذين يعانون من قصور في القلب.[5][6] هذا الإجراء قد يقلل من انتشار عدم انتظام ضربات القلب الخبيثة، وانخفاض حالات الموت المفاجئ المدونة في عدد كبير من التجارب السريرية.[7] كما تقوم مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بتقليل مستويات النورابينفرين بالبلازما، وما ينتج عن ذلك من تضيق الأوعية الدموية، في مرضى فشل القلب، يتسبب في كسر حلقات تفعيل نظام رينين أنجيوتنسين من خلا الجهاز العصبي الودّي، والتي تحافظ على دوامة وظيفة القلب في حالات فشل القلب الاحتقاني.

وقد تبين أيضا أن إنالابريل (enalapril) المانع للحد من دنف القلب في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المزمن.[8] الدنف علامة ضعيفة عند المرضى الذين يعانون من قصور القلب المزمن.[9] ما زالت مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين قيد التحقيق بإمكانية استخدامها لعلاج الضعف وهزال العضلات (sarcopenia) في المرضى المسنين اللذين لا يعانون من فشل القلب.[10]

التسويق التجاري

الأسماء التجارية مثبط الأنزيم المحول للأنجيوتنسين الموجوة في الولايات المتحدة الأمريكية

الأعراض الجانبية

تشمل ردود الفعل السلبية الشائعة لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين: انخفاض ضغط الدم، السعال، فرط بوتاسيوم الدم، الصداع، الدوخة، التعب، الغثيان، والقصور الكلوي [11][12] قد تزيد مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الألم المصاحب للإتهاب، ربما بوساطة تراكم البراديكينين الذي يرافق تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.[13]

الآثار السلبية الرئيسية لتثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين يمكن أن تفهم من تأثيرها الدوائي. الآثار السلبية الأخرى المبلغ عنها هي، تسمم الكبد والتأثير على الجنين.[12]

الفشل الكلوي هو تأثير سلبي محتمل من جميع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، الذي ينتج مباشرة من آلية عملها. عادة ما يحدث انخفاض متوسط في معدل الترشيح الكبيبي (GFR) عند المرضى حديثي الاستخدام من ثم يستقر بعد عدة أيام. ومع ذلك، قد يكون انخفاض ملحوظ في ظروف انخفاض التروية الكلوي، مثل ضيق الشريان الكلوي، قصور القلب، وأمراض الكلى المتعدد الكيسات، أو استنزاف الحجم. في هؤلاء المرضى، المحافظة على معدل الترشيح الكبيبي GFR تعتمد على مغيّر القطر الوعائي المعتمد على الأنجيوتنسين2 . لذلك، يجب مراقبة وظائف الكلى عن كثب خلال الأيام القليلة الأولى بعد بدء العلاج مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في المرضى الذين يعانون من نقص التروية الكلوي.[12] يعتبر الانخفاض المعتدل في وظائف الكلى، وعدم ارتفاع الكريلتينيين في الدم بنسبة لا تزيد عن 30٪، بعد أسبوع من العلاج يعتبر مقبولا كجزء من التأثير العلاجي، وتوفير وظيفة كلى كافية. إذا كان المريض يأخذ هذه الأدوية بالتزامن مع الأدوية اللاستيرويدية المضادة للالتهاب ومدر للبول هذا قد يتسبب بمشكلة . عندما تؤخذ هذه الأدوية الثلاثة معا، يزيد خطر الإصابة بالفشل الكلوي بشكل كبير.[14]

فرط بوتاسيوم الدم من المضاعفات الأخرى المحتملة من استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين نظرا لتأثيرها على الألدوستيرون. قمع الأنجيوتنسين 2 يؤدي إلى انخفاض في مستويات الألدوستيرون. حيث أن الألدوستيرون هو المسؤول عن زيادة إفراز البوتاسيوم، تتسبب مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين باحتباس البوتاسيوم. عند بعض الناس، يمكن أن يستمر فقدان البوتاسيوم خلال فترة استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسن.[15] ارتفاع مستوى بوتاسيوم الدم قد يقلل من سرعة توصيل الاندفاعات في الأعصاب والعضلات، بما في ذلك أنسجة القلب. وهذا يؤدي إلى خلل وظيفي في القلب والنواتج العصبية العضلية، مثل ضعف العضلات، وتشوش الحس، والغثيان، والإسهال، وغيرها. يجب مراقبة مستويات البوتاسيوم في الدم في المرضى الذين يتلقون العلاج من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الذين هم عرضة لخطر الإصابة ب فرط بوتاسيوم الدم.[12]

أثر سلبي آخر محتمل مقتصر لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، ولكن ليس لحاصرات ال RAAS الأخرى، هو زيادة مستوى البراديكينين.[12] ارتفاع مستوى البراديكينين يمكن أن يكون سبب السعال الجاف، الوذمة الوعائية و / أو الطفح الجلدي، وانخفاض ضغط الدم، والآلام المصاحبة للالتهابات.

سعال جاف مستمر هو تأثير سلبي شائع نسبيا ويعتقد أنه يترافق مع زيادة مستويات البراديكينين التي تنتجها مثبطات الانزيم المحول للأنجيوتنسين، وقد كان دور البراديكينين في إنتاج هذه الأعراض متنازعا عليه.[16] المرضى الذين يعانون من هذا السعال غالبا ما يتم تحويلهم إلى مضادات مستقبلات Iأنجيوتنسن 2 أخرى. بعض المرضى يحصل لديهم وذمة وعائية نتيجة لزيادة مستويات البراديكينين. قد يكون هناك استعداد وراثي عند بعض المرضى نحو هذا التأثير السلبي خاصة ً في المرضى الذين يتحلل البراديكينين عندهم ببطء أكثر من المتوسط.[17] يعتبر الطفح الجلدي واضطرابات حاسة التذوق، نادرة مع معظم مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، هي أكثر حدوثاً في كابتوبريل، وهذا يعزى إلى وجود مجموعة سلفهيدريل. وقد أدى ذلك إلى تقليل استعمال كابتوبريل في الحالات السريرية، على الرغم من ذلك لا يزال يستخدم في التصوير الومضاني للكلية. و في حالات نادرة قد يحدث رد فعل تحسسي شديد يمكن أن يؤثر على جدار الامعاء ونتيجة ذلك يتسبب آلام في البطن. [بحاجة لمصدر] في النساء الحوامل، قد تم الإبلاغ أن استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في الأشهر الثلاث الأولى من الحمل يسبب تشوهات خلقية، موت الجنين داخل الرحم، ووفيات الأطفال حديثي الولادة. التشوهات الجنينية الأكثر شيوعاً تشمل تشمل: انخفاض ضغط الدم، خلل التنسج الكلوي، انقطاع البول / قلة البول، قلة السائل السلوي، تأخر النمو داخل الرحم، نقص تنسج الرئة، القناة الشريانية السالكة، وتعظم غير مكتمل للجمجمة.[12][18] وعموماً، حوالي نصف الأطفال حديثي الولادة المعرضين لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين يتأثرون سلباً.[19]

الإحتياطات وموانع الاستعمال

لا يجوز اعطاء مثبطات الانزيم المحول للأنجيوتنسين للمرضى المعروفين بحساسيتهم لمثبطات الانزيم المحول للأنجيوتنسين، ومرضى الوذمة الوعائية نتيجة الاستخدام السابق لمثبطات الانزيم المحول للأنجيوتنسين. وينبغي استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بحذر في المرضى الذين يعانون من:

  • اختلال وظائف الكلى.
  • تضيق الصمام الأبهري، أو خلل في تدفق الدم إلى القلب.
  • نقص حجم الدم أو الجفاف.
  • الغسيل الدموي بأغشية البولي اكريلونيتريل ذات التدفق العالي.

تم تصنيف مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين كفئة D حسب نظام ADEC ، لذلك يفضل عدم استخدامه من قبل النساء اللاتي يرغبن بالحمل.[11] في الولايات المتحدة الأمريكية، يجب وضع علامة «الصندوق الأسود» على مثبطات الانزيم المحول للأنجيوتنسين للتحذير من خطر التشوهات الخلقية التي قد تحدث للجنين إذا تم استخدامها من قبل الأم خلال الأشهر الثلاثة الأولى والثانية من الحمل. كما قد يتسبب استخدامها خلال الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل إلى حدوث التشوهات الخلقية بالتحديد التشوهات المتعلقة بالجهاز القلبي الوعائي والجهاز العصبي المركزي.[20] من الممكن أن بتسبب استخدام مثبطات الانزيم المحول للأنجيوتنسين مع مزيج أدوية أخرى إلى زيادة تأثيرها الدوائي وخطر الإصابة بالتأثيرات الجانبية.[12] التأثيرات السلبية الأكثر شيوعاً الناتجة من استخدام مثبطات الانزيم المحول للأنجيوتنسين مع أدوية أخرى: الفشل الكلوي الحاد، انخفاض ضغط الدم، وارتفاع مستوى البوتاسيوم في الدم . يجب أن توصف الأدوية التي تتعارض مع مثبطات الانزيم المحول للأنجيوتنسين بحذر مثل : مثبطات نظام الرنين – أنجيوتنسين-ألدوستيرون الأخرى، مدرات البول بالتحديد مدرات البول الحافظة للبوتاسيوم، مضادات الالتهاب اللا ستيرويدية، مضادات التخثر، السيكلوسبورين، مثبطات الدايببتايديل ببتايديز-4(DPP4 (و مكملات البوتاسيوم. ينبغي استخدام مكملات البوتاسيوم بحذر وتحت الاشراف الطبي خوفاً من ارتفاع مستويات البوتاسيوم بالدم حيث ان مثبطات الانزيم المحول للأنجيوتنسين قد تتسبب في مضاعفة الحالة.[21]

أمثلة

يمكن تمييز مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بسهولة من خلال الملحق -pril (بريل) في نهاية أسمائها. ويمكن تقسيم مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسن إلى ثلاث مجموعات على أساس بنيتها الجزيئية:

المركبات التي تحتوي على سلفهيدريل

  • كابتوبريل (الاسم التجاري Capoten)، أول مثبط ل ACE.
  • .Zofenopril* زوفينوبريل

المركبات التي تحتوي على ثنائي الكاربوكسيلت

هي أكبر مجموعة، وتشمل:

  • إنالابريل enalapril (Vasotec / Renitec)
  • راميبريل ramipril (Altace / Prilace / Ramace / Ramiwin / Triatec / Tritace)
  • كوينابريلquinapril (Accupril)
  • بيريندوبريل perindopril (Coversyl / Aceon / Perindo)
  • ليسينوبريل lisinopril (Listril / Lopril / Novatec / Prinivil / Zestril)
  • بينازيبريل benazepril (Lotensin)
  • اميدابريل (Tanatril) imidapril
  • تراندولابريل (Mavik / Odrik / Gopten) trandolapril
  • سيلازابريل cilazapril (Inhibace)

المركبات التي تحتوي على فسفونات

  • فوزينوبريل (Fositen / Monopril)، هو المركب الوحيد في هذه المجموعة.

المصدر الطبيعي

تنتج مركبات اللاكتوكاينينو والكازوكاينين من تحطيم بروتين الكازين ومصل اللبن، وتحدث هذه العملية بشكل طبيعي بعد تناول منتجات الألبان، وخاصةً اللبن المتخمر. ودورها في السيطرة على ضغط الدم ما زال غير مؤكد بعد.[22] قد ظهر أن ببتيد اللاكتوز الثلاثي val-pro-pro و IIe-pro-pro الذي بواسطة الخميرة Lactobacillus helveticus، أو المشتق من الكازين، قادر على تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وخفض الضغط.[23][24] هناك مورد شامل متاح على شكل قاعدة بيانات يحتوي على الببتيدات المضادة لارتفاع ضغط الدم. حيث أنها تحتوي على حوالي 1700 ببتيد فريد اخافض للضغط.[25][25]

معلومات المقارنة

جميع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين لها فعالية مماثلة في خفض ضغط الدم عند استخدامها بجرعات متكافئة. الاختلافات الرئيسية تكمن مع كابتوبريل، أول مثبط للإنزيم. حيث أن كابتوبريل لديه مدة فعالية قصيرة وعند استخدامه تزداد احتمالية حدوث الآثار الجانبية. كما أنه المثبط الوحيد القادر على المرور عبر حاجز الدم في الدماغ، على الرغم من هذه الإيجابية إلا أنه لم يظهر أهمية إيجابية لها في التأثيرات السريرية. في دراسة سريرية واسعة النطاق جرت، وجد أن واحد من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وهو، راميبريل (Altace)، لديه على الحد من معدلات وفيات المرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب، وإبطاء التطور في تدهور حالات قصور القلب. وجاء هذا الاكتشاف بعد أن تبين أن الاستخدام المنتظم ل راميبريل ramipril أدى إلى انخفاض معدلات الوفيات حتى في اختباره على الأشخاص اللذين لا يعانون من ارتفاع ضغط الدم.[26]

يعتقد البعض أن راميبريل ramipril يمتلك فوائد إضافية مشركة مع بعض أو جميع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. ومع ذلك، لا يزال راميبريل حاليا المانع الوحيد الذي مثل هذه الآثار هي في الواقع القائمة على الأدلة.[27] وأكد التحليل التلوي أن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بالتأكيد فعالة كخيار أول في علاج ارتفاع ضغط الدم. واستند هذا التحليل التلوي على تجربة 20 وتحليل أترابي cohort ل 158998 مريض ، من بينهم 91٪ يعانون من ارتفاع ضغط الدم. تم استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين كعلاج فعّال في سبع تجارب (ن =76675) وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARB) في 13 تجربة محاكاة (ن =82383). أظهر استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين خفض معدلات الوفيات بنسبة 10% : (HR 0.90، 95٪ CI، 0,84-0,97؛ P = 0.004). في المقابل، لم يلاحظ وجود أي انخفاض ملموس في معدلات الوفيات مع استخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين ARB)) (HR 0.99; 95% CI, 0.94-1.04; P=0.683). وأظهر تحليل انخفاض معدل الوفيات عن طريق استخام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المختلفة ؛ أن ال بيريندوبريل perindopril يرتبط مع انخفاض ملحوظ في معدل الوفيات من جميع الأسباب بنسبة 13٪. مع الأخذ بعين الاعتبار العدد الكبير من السكان المصابين بارتفاع ضغط الدم، يتوقع أن العلاج باستخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين فعّال، ولا سيما مع بيريندوبريل، حيث أن له دور مهم في الحفاظ على الحياة.[28]

الجرعات المتكافئة من مثبطات اللإنزيم المحول للأنجيوتنسين المستخدمة في ارتفاع ضغط الدم

تمتلك مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين قوة مختلفة حسب الجرعات الأولية المختلفة. يجب أن تعدل الجرعة وفقاً للاستجابة السريرية.[29][30][31]

جرعات مثبطات ال ACE المستخدمة لإرتفاع ضغط الدم
الجرعة
ملاحظة: bid = مرتان يومياً، tid = ثلاث مرات يومياً، d = يومياً
Drug dosages from Drug Lookup, Epocrates Online.
اسم الدواء الجرعة المكافئة يومياً الجرعة الأولية الجرعة المعتادة الجرعة القصوى
بينزابريل 10 mg 10 mg 20–40 mg 80 mg
كابتوبريل 50 mg (25 mg bid) 12.5–25 mg bid-tid 25–50 mg bid-tid 450 mg/d
اينالابريل 5 mg 5 mg 10–40 mg 40 mg
فوسينوبريل 10 mg 10 mg 20–40 mg 80 mg
ليسينوبريل 10 mg 10 mg 10–40 mg 80 mg
موكسيبريل 7.5 mg 7.5 mg 7.5–30 mg 30 mg
بيريندوبريل 4 mg 4 mg 4–8 mg 16 mg
كوينابريل 10 mg 10 mg 20–80 mg 80 mg
راميبريل 2.5 mg 2.5 mg 2.5–20 mg 20 mg
تراندولابريل 2 mg 1 mg 2–4 mg 8 mg

مضادات مستقبلات أنجيوتنسين 2

تمتلك مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين العديد من الخصائص المشتركة مع الأدوية القلبية الوعائية الأخرى، مضادات أنجيوتنسين 2، والتي تستخدم في كثير من الأحيان عند المرضى الذين لا يتحملوا الآثار الضارة التي تنتجها مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين لا تمنع تماماً تشكيل أنجيوتنسين 2، حيث أن منع إنتاج أنجيوتنسين2 يعتمد على الجرعة، لذلك قد تكون مضادات مستقبلات أنجيوتنسين2 مفيدة، لأنها تفوم بمنع عمل أنجيوتنسين2 على مستقبل AT1 ، وترك مستقبل AT2. قد يكون لذلك عواقب تحتاج إلى مزيد من الدراسة.

الاستخدام المدمج

قد يكون استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين مع مضادات مستقبلات أنجيوتنسين 2 مضل أكثر من استخدام هذه الأدوية على حدى. يتسبب هذا الدمج بزيادة مستويات البراديكينين وفي الوقت نفسه يمنع تكون الأنجيوتنسين 2 ونشاطها على مستقبلات AT1. هذا «الحصار المزدوج» قد يكون أكثر فعالية من استخدام مثبطات الإنزيم وحدها، لأن أنجيوتنسين2 يمكن أن يتولد عبر مسارات غير تابعة للإنزيم المحول للأنجيوتنسين. وتشير الدراسات الأولية أن هذا المزيج من الأدوية قد يكون مفيد في علاج ارتفاع ضغط الدم، وفشل القلب المزمن [32] ، واعتلال الكلية.[33][34] ومع ذلك، أظهرت دراسة ONTARGET الحديثة أنه لا فائدة من الجمع بين هذه الأدوية بالإضافة أن ذلك قد يتسبب بالمزيد من ردود الفعل العكسية.[35] في حين تم الحصول على نتائج ذات دلالة إحصائية لدورها في علاج ارتفاع ضغط الدم، أنه قد لا يكون هناك أهمية سريرية لها.[36]

المرضى الذين يعانون من فشل القلب يمكن أن يستفيدوا من هذا المزيج من خلال خفض معدلات الاعتلال وإعادة الشكيل البطيني.[37][38]

الدليل الذي وجد والذي يعد الأكثر إقناعاً لاستخدام هذا المزيج لعلاج اعتلال الكلية: أن هذا العلاج المدمج يعاكس البيلة البروتينية وأيضاً له دور في حماية الكلى، في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية السكري [33] ، والأطفال الذين يعانون من اعتلال الكلية بالأيجA [39]

تاريخياً

كانت الخطوة الأولى في تطوير مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، عندما اكتشف العالم ليونارد Leonard T. Skeggs وزملاؤه في عام 1956. وجد العالم البرازيلي سيرجيوهنريكي فيريراSérgio Henrique Ferreira على العامل المؤيد للبراديكينين (BPF) في سم أفعى Bothrops jararaca، التي توجد بأمريكا الجنوبية، في عام 1965.[40] ثم بعد ذلك ذهب فيريرا Ferreira لمختبر جون فين John Vane باعتباره زميل ما بعد الدكتوراه مع عامل BPF الذي قام بعزله. كان يعتقد أن تحويل الأنجيوتنسين1 إلى الأنجيوتنسين2 القوي يحدث في البلازما. ومع ذلك، في عام 1967، أظهر كيفن Kevin K.F.Ng وجون ر. John R. Vane أن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الموجود في البلازما بطيء جداً في تحويل أنجيوتنسين 1 إلى أنجيوتنسين2 في الجسم الحي. وقد أظهر تحقيق لاحق أن التحويل السريع أثناء مرور من خلال الدورة الدموية الرئوية.[41]

يتم تعطيل البراديكينين بسرعة في الدورة الدموية، ويختفي تماماً في مسار واحد من خلال الدورة الدموية الرئوية. ويختفي أيضاً أنجيوتنسين1 من الدورة الدموية الرئوية بسبب تحوله إلى أنجيوتنسين 2. وعلاوة على ذلك، يمر أنجيوتنسين2 عبر الرئتين من دون أي خسارة. كان يعتقد أن تثبيط البراديكينين وتحويل الأنجيوتنسين 1 للأنجيوتنسين 2 في الرئتين ناجماً من نفس الإنزيم.[42] وفي عام 1970، أظهرNg وVane ، وذلك باستخدام عامل BPF التي عزله فيريرا Ferreira، أن هذا التحويل يتم تثبيطه خلال المرور بالدورة الدموية الرئوية.[43]

يعتبر عامل BPF’s من أعضاء مجموعة مكونة من الببتيدات التي عملها التأييدي ترتبط بتثبيط براديكينين عن طريق الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. ينتج التحليل الجزيئي للBPF عن تيبروتيد BPF اللاببتيدي (SQ 20881)، والذي أظهر أكبر قوة في تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وتأثير خافض للضغط في الجسم الحي. يمتلك تيبروتيد قيمة سريرية محدودة كنتيجة لطبيعة الببتيد وقلة نشاطه عندما يعطى عن طريق الفم. في وقت مبكر عام 1970، كانت معرفة العلاقة بين الهيكل والنشاط مطلوبة لتثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في تطور. بعد ذلك قام ديفيد كوشمانDavid Cushman، Miguel Ondetti وزملاؤه، باستخدام نظائر ببتيدية لدراسة بنية الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، وذلك باستخدام كربوكسي ببتيداز A كنموذج.في عام 1975، أدت اكتشافاتهم لتطوير الكابتوبريل، أول مثبط نشط عند أخذه عن طريق الفم.

وفي عام 1981، تمت الموافقة على كابتوبريل Captopril من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. وهو أول مثبط للإنزيم المحول للأنجيوتنسين لا يحتوي على مجموعة سلفهيدريل، ثم بعد ذلك بعامين تم تسويق إنالابريل . ومنذ ذلك الحين تم تسويق ما لا يقل عن 12 من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الأخرى.

في عام 1991، أنشأ علماء يابانيين أول مثبط للإنزيم المحول للأنجيوتنسين مرتكز على الحليب، في شكل شراب الحليب المخمر، وذلك باستخدام خمائر محددة لتحرير ثلاثي الببتيد ايسوليوكيني برولين برولين (IPP) من بروتين الحليب. أيضاً يتحرر حمض أميني فالين برولين برولين (VPP) في هذه العملية، وهو ثلاثي ببتيد آخر للحليب حيث أن تركيبه الكيميائي إلى حد بعيد يشبه تركيب IPP. ويشار إلى هذه الببتيدات مجتمعة ب ثلاثي ببتيد اللاكتوز lactotripeptides. في عام 1996، أكدت أول دراسة على الإنسان تأثيرIPP الموجود في اللبن المتخمر في خفض ضغط الدم.[44] على الرغم من ذلك، فإننا نحتاج إلى ضعف كمية الVPP لتحقيق نفس نشاط مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في خفض الضغط مثل ال IPP، من المفترض أيضاً أن VPP يضيف تأثير لخفض ضغط الدم الكلي.[45] ومنذ اكتشاف lactotripeptidثلاثي ببتيد اللاكتوز، قد أجريت أكثر من 20 تجربة سريرية على الإنسان في العديد من البلدان المختلفة.[24]

انظر أيضًا

المراجع

  1. ^ "Hypertension and diabetes: role of the renin-angiotensin system". Endocrinol Metab Clin North Am. ج. 35 ع. 3: 469–90, vii. سبتمبر 2006. DOI:10.1016/j.ecl.2006.06.007. PMID:16959581.
  2. ^ Human Physiology, Silverthorn (Pearson Benjamin Cummings 2004)[بحاجة لرقم الصفحة]
  3. ^ Ogbru O. "ACE Inhibitors (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors)". MedicineNet.com. MedicineNet, Inc. مؤرشف من الأصل في 2010-03-26. اطلع عليه بتاريخ 2010-03-20.
  4. ^ Hoogwerf BJ, Young JB؛ Young، JB (2000). "The HOPE study. Ramipril lowered cardiovascular risk, but vitamin E did not". Cleveland Clinic journal of medicine. ج. 67 ع. 4: 287–93. DOI:10.3949/ccjm.67.4.287. PMID:10780101.
  5. ^ Ajayi AA, Campbell BC, Howie CA, Reid JL (1985). "Acute and Chronic Effects of the Converting Enzyme Inhibitors Enalapril and Lisinopril on Reflex Control of Heart Rate in Normotensive Man". Journal of Hypertension. ج. 3 ع. 1: 47–53. DOI:10.1097/00004872-198502000-00008. PMID:2987341.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  6. ^ Adigun AQ, Asiyanbola B, Ajayi AA (2001). "Cardiac autonomic function in Blacks with congestive heart failure: vagomimetic action, alteration in sympathovagal balance, and the effect of ACE inhibition on central and peripheral vagal tone". Cell Mol Biol (Noisy le grande). ج. 47 ع. 6: 1063–7. PMID:11785658.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)[تحقق من المصدر]
  7. ^ Binkley PF, Haas GJ, Starling RC, Nunziata E, Hatton PA, Leier CV, Cody RJ (1 مارس 1993). "Sustained augmentation of parasympathetic tone with angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with congestive heart failure". J Am Coll Cardiol. ج. 21 ع. 3: 655–61. DOI:10.1016/0735-1097(93)90098-L. PMID:8436747.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  8. ^ Adigun AQ, Ajayi AA (2001). "The effects of enalapril-digoxin-diuretic combination therapy on nutritional and anthropometric indices in chronic congestive heart failure: preliminary findings in cardiac cachexia". European Journal of Heart Failure. ج. 3 ع. 3: 359–63. DOI:10.1016/S1388-9842(00)00146-X. PMID:11378008.
  9. ^ Anker SD, Ponikowski P, Varney S, Chua TP, Clark AL, Webb-Peploe KM, Harrington D, Kox WJ, Poole-Wilson PA, Coats AJ (1997). "Wasting as independent risk factor for mortality in chronic heart failure". The Lancet. ج. 349 ع. 9058: 1050–3. DOI:10.1016/S0140-6736(96)07015-8. PMID:9107242.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  10. ^ von Haehling S, Morley JE, Anker SD (ديسمبر 2010). "An overview of sarcopenia: facts and numbers on prevalence and clinical impact". J Cachex Sarcopenia Muscle. ج. 1 ع. 2: 129–133. DOI:10.1007/s13539-010-0014-2. PMC:3060646. PMID:21475695.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  11. ^ ا ب Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006. ISBN 0-9757919-2-3.[بحاجة لرقم الصفحة]
  12. ^ ا ب ج د ه و ز Sidorenkov G, Navis G (2014). "Safety of ACE inhibitor therapies in patients with chronic kidney disease". Expert Opinion on Drug Safety. ج. 13 ع. 10: 1383–1395. DOI:10.1517/14740338.2014.951328. PMID:25148900.
  13. ^ Fein A (2009). "ACE inhibitors worsen inflammatory pain". Medical Hypotheses. ج. 72 ع. 6: 757. DOI:10.1016/j.mehy.2009.01.012. PMID:19231090.
  14. ^ Thomas MC (2000). "Diuretics, ACE inhibitors and NSAIDs--the triple whammy". The Medical journal of Australia. ج. 172 ع. 4: 184–5. PMID:10772593.
  15. ^ Cohn JN, Kowey PR, Whelton PK, Prisant LM (2000). "New guidelines for potassium replacement in clinical practice: a contemporary review by the National Council on Potassium in Clinical Practice". The Archives of Internal Medicine. ج. 160 ع. 16: 2429–36. DOI:10.1001/archinte.160.16.2429. PMID:10979053.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  16. ^ Okumura H, Nishimura E, Kariya S, Ohtani M, Uchino K, Fukatsu T, Odanaka J, Takahashi T, Watanabe K, Itoh T, Hashiguchi M, Echizen H, Rikihisa T (Mar 2001). "Angiotensin-converting enzyme (ACE）阻害薬誘発性の咳嗽発現とACE 遺伝子型，血漿中ブラジキニン，サブスタンスP 及びACE 阻害薬濃度との関連性" [No Relation between Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) Inhibitor-Induced Cough and ACE Gene Polymorphism, Plasma Bradykinin, Substance P and ACE Inhibitor Concentration in Japanese Patients]. Yakugaku Zasshi (باليابانية). 121 (3): 253–7. DOI:10.1248/yakushi.121.253. PMID:11265121. Archived from the original on 2017-12-29.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  17. ^ Molinaro G, Cugno M, Perez M, Lepage Y, Gervais N, Agostoni A, Adam A؛ Cugno، M؛ Perez، M (2002). "Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated angioedema is characterized by a slower degradation of des-arginine(9)-bradykinin". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. ج. 303 ع. 1: 232–7. DOI:10.1124/jpet.102.038067. PMID:12235256.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  18. ^ Sørensen AM, Christensen S, Jonassen TE, Andersen D, Petersen JS (Mar 1998). "[Teratogenic effects of ACE-inhibitors and angiotensin II receptor antagonists]". Ugeskrift for Laeger (بالدنماركية). 160 (10): 1460–4. PMID:9520613.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  19. ^ Bullo M, Tschumi S, Bucher BS, Bianchetti MG, Simonetti GD (2012). "Pregnancy Outcome Following Exposure to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors or Angiotensin Receptor Antagonists: A Systematic Review". Hypertension. ج. 60 ع. 2: 444–50. DOI:10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.196352. PMID:22753220.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  20. ^ Cooper WO, Hernandez-Diaz S, Arbogast PG, Dudley JA, Dyer S, Gideon PS, Hall K, Ray WA؛ Hernandez-Diaz، S؛ Arbogast، PG (2006). "Major congenital malformations after first-trimester exposure to ACE inhibitors". The New England Journal of Medicine. ج. 354 ع. 23: 2443–51. DOI:10.1056/NEJMoa055202. PMID:16760444.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  21. ^ Bakris GL, Siomos M, Richardson D, Janssen I, Bolton WK, Hebert L, Agarwal R, Catanzaro D (نوفمبر 2000). "ACE inhibition or angiotensin receptor blockade: impact on potassium in renal failure. VAL-K Study Group". Kidney international. ج. 58 ع. 5: 2084–92. DOI:10.1111/j.1523-1755.2000.00381.x. PMID:11044229.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  22. ^ FitzGerald RJ, Murray BA, Walsh DJ؛ Murray، BA؛ Walsh، DJ (2004). "Hypotensive peptides from milk proteins". The Journal of nutrition. ج. 134 ع. 4: 980S–8S. PMID:15051858.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  23. ^ Aihara K, Kajimoto O, Hirata H, Takahashi R, Nakamura Y (2005). "Effect of powdered fermented milk with Lactobacillus helveticus on subjects with high-normal blood pressure or mild hypertension". Journal of the American College of Nutrition. ج. 24 ع. 4: 257–65. DOI:10.1080/07315724.2005.10719473. PMID:16093403.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  24. ^ ا ب Boelsma E, Kloek J؛ Kloek، J (2009). "Lactotripeptides and antihypertensive effects: a critical review". The British journal of nutrition. ج. 101 ع. 6: 776–86. DOI:10.1017/S0007114508137722. PMID:19061526.
  25. ^ ا ب Kumar R, Chaudhary K, Sharma M, Nagpal G, Chauhan JS, Singh S, Gautam A, Raghava GP (2015). "AHTPDB: a comprehensive platform for analysis and presentation of antihypertensive peptides". Nucleic Acids Res. ج. 14 ع. 1 4: D956-62. DOI:10.1093/nar/gku1141. PMID:25392419.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  26. ^ http://www.medscape.com/viewarticle/430926 "Debate: Do ACE Inhibitors Have Unique Properties, Beyond Their Antihypertensive Effect?" نسخة محفوظة 2003-12-13 على موقع واي باك مشين.
  27. ^ "The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators". Lancet. ج. 342 ع. 8875: 821–8. أكتوبر 1993. DOI:10.1016/0140-6736(93)92693-N. PMID:8104270.
  28. ^ Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158 998 patients. Van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, et al. Eur Heart J. 2012 Apr 17. نسخة محفوظة 01 يوليو 2017 على موقع واي باك مشين.
  29. ^ What are the dose comparisons of all ACE inhibitors used in hypertension? TripAnswers, Trip, May 25, 2007. Accessed 2009-11-21 نسخة محفوظة 02 أبريل 2015 على موقع واي باك مشين.
  30. ^ Common Medication Conversions (Equivalents): Ace Inhibitors. GlobalRPh.com. Accessed 2009-11-22. نسخة محفوظة 27 يوليو 2017 على موقع واي باك مشين.
  31. ^ Treating High Blood Pressure and Heart Disease: the ACE Inhibitors. Consumer Reports Health Best Buy Drugs. June 2009. نسخة محفوظة 02 يوليو 2014 على موقع واي باك مشين.
  32. ^ Dimopoulos K, Salukhe TV, Coats AJ, Mayet J, Piepoli M, Francis DP (2004). "Meta-analyses of mortality and morbidity effects of an angiotensin receptor blocker in patients with chronic heart failure already receiving an ACE inhibitor (alone or with a beta-blocker)". Int J Cardiol. ج. 92 ع. 2: 105–111. DOI:10.1016/j.ijcard.2003.10.001. PMID:14975535.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  33. ^ ا ب Luno J, Praga M, de Vinuesa SG؛ Praga، M؛ De Vinuesa، SG (2005). "The reno-protective effect of the dual blockade of the renin angiotensin system (RAS)". Current pharmaceutical design. ج. 11 ع. 10: 1291–300. DOI:10.2174/1381612053507413. PMID:15853685.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  34. ^ van de Wal RM, van Veldhuisen DJ, van Gilst WH, Voors AA؛ Van Veldhuisen، DJ؛ Van Gilst، WH (2005). "Addition of an angiotensin receptor blocker to full-dose ACE-inhibition: controversial or common sense?". المجلة الأوروبية للقلب. ج. 26 ع. 22: 2361–7. DOI:10.1093/eurheartj/ehi454. PMID:16105846.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  35. ^ MMS: Error نسخة محفوظة 03 يوليو 2018 على موقع واي باك مشين.
  36. ^ Finnegan PM, Gleason BL؛ Gleason، BL (2003). "Combination ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers for hypertension". Annals of Pharmacotherapy. ج. 37 ع. 6: 886–9. DOI:10.1345/aph.1C393. PMID:12773079.
  37. ^ Krum H, Carson P, Farsang C, Maggioni AP, Glazer RD, Aknay N, Chiang YT, Cohn JN؛ Carson، P؛ Farsang، C (2004). "Effect of valsartan added to background ACE inhibitor therapy in patients with heart failure: results from Val-HeFT". European Journal of Heart Failure. ج. 6 ع. 7: 937–45. DOI:10.1016/j.ejheart.2004.09.005. PMID:15556056.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  38. ^ Solomon SD, Skali H, Anavekar NS, Bourgoun M, Barvik S, Ghali JK, Warnica JW, Khrakovskaya M, Arnold JM, Schwartz Y, Velazquez EJ, Califf RM, McMurray JV, Pfeffer MA (2005). "Changes in Ventricular Size and Function in Patients Treated with Valsartan, Captopril, or Both After Myocardial Infarction". Circulation. ج. 111 ع. 25: 3411–3419. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.104.508093. PMID:15967846.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  39. ^ Yang Y, Ohta K, Shimizu M, Nakai A, Kasahara Y, Yachie A, Koizumi S (يوليو 2005). "Treatment with low-dose angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) plus angiotensin II receptor blocker (ARB) in pediatric patients with IgA nephropathy". Clinical nephrology. ج. 64 ع. 1: 35–40. DOI:10.5414/CNP64035. PMID:16047643.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  40. ^ Ferreira SH (فبراير 1965). "A bradykinin-potentiating factor (bpf) present in the venom of bothrops jararaca". Br J Pharmacol Chemother. ج. 24 ع. 1: 163–9. DOI:10.1111/j.1476-5381.1965.tb02091.x. PMC:1704050. PMID:14302350.
  41. ^ Ng KK, Vane JR (1967). "Conversion of Angiotensin I to Angiotensin II". Nature. ج. 216 ع. 5117: 762–6. DOI:10.1038/216762a0. PMID:4294626.
  42. ^ Ng KK, Vane JR (1968). "Fate of Angiotensin I in the Circulation". Nature. ج. 218 ع. 5137: 144–50. DOI:10.1038/218144a0. PMID:4296306.
  43. ^ Ng KK, Vane JR (1970). "Some Properties of Angiotensin Converting Enzyme in the Lung in vivo". Nature. ج. 225 ع. 5238: 1142–4. DOI:10.1038/2251142b0. PMID:4313869.
  44. ^ Hata Y, Yamamoto M, Ohni M, Nakajima K, Nakamura Y, Takano T؛ Yamamoto، M؛ Ohni، M (1996). "A placebo-controlled study of the effect of sour milk on blood pressure in hypertensive subjects". The American journal of clinical nutrition. ج. 64 ع. 5: 767–71. PMID:8901799.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  45. ^ Nakamura Y, Yamamoto N, Sakai K, Takano T؛ Yamamoto، N؛ Sakai، K (1995). "Antihypertensive effect of sour milk and peptides isolated from it that are inhibitors to angiotensin I-converting enzyme". Journal of Dairy Science. ج. 78 ع. 6: 1253–7. DOI:10.3168/jds.S0022-0302(95)76745-5. PMID:7673515.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)

Read other articles:

Andrew To

Ini adalah nama Tionghoa; marganya adalah To. Andrew To Kwan-hang陶君行 Ketua Liga Sosial DemokratMasa jabatan1 Februari 2010 – 8 November 2011 PendahuluWong Yuk-manPenggantiTang Tsui-chung (pelaksana jabatan)Anggota Dewan Distrik Wong Tai SinMasa jabatan1 April 1991 – 31 Desember 2011Sekretaris-Jenderal Federasi Pelajar Hong KongMasa jabatan1989–1990 PenggantiRichard Tsoi Informasi pribadiLahir7 Februari 1966 (umur 58)Partai politikSerikat Demokrat (1990–94)...

 

 

Baphuon

BaphuonAgamaAfiliasiHinduLokasiLokasiAngkor ThomNegaraKambojaArsitekturTipeKhmerDibuat olehUdayadityawarman II Baphuon (bahasa Khmer: ប្រាសាទបាពួន) adalah sebuah candi di Angkor, Kamboja. Candi ini berlokasi di Angkor Thom, barat laut Bayon. Dibuat pada pertengahan abad ke-11, candi ini bukit candi bertingkat tiga yang dibangun sebagai candi negara Udayadityawarman II yang didedikasikan kepada dewa Hindu Siwa. Referensi Pranala luar BBC, Cambodia completes Angkor t...

 

 

羅生門 (電影)

本條目存在以下問題，請協助改善本條目或在討論頁針對議題發表看法。 此條目需要补充更多来源。 (2018年3月17日)请协助補充多方面可靠来源以改善这篇条目，无法查证的内容可能會因為异议提出而被移除。致使用者：请搜索一下条目的标题（来源搜索：羅生門 (電影) — 网页、新闻、书籍、学术、图像），以检查网络上是否存在该主题的更多可靠来源（判定指引）。 �...

Mitologi Het

Dewa duduk, Kerajaan Het Lama (abad ke 13 SM) Mitologi Het dan Agama Het merupakan keyakinan dan praktik keagamaan Bangsa Het, suatu bangsa yang mendirikan sebuah kerajaan yang berpusat di tempat yang kini Turki dari 1600 SM hingga 1180 SM. Kebanyakan narasi yang mengandung mitologi Het telah raib, dan penggalan-penggalan yang bisa memberikan gambaran yang berimbang mengenai agama Het sangatlah terbatas di antara tablet-tablet yang ditemukan di ibu kota Het di Hattusa dan situs Het lainnya. A...

 

 

Katedral Saint-Pons-de-Thomières

Katedral Saint-Pons-de-ThomièresKatedral Santo PontiusPrancis: Cathédrale Saint-Pons de Saint-Pons-de-ThomièresKatedral Saint-Pons-de-ThomièresLokasiSaint-Pons-de-ThomièresNegaraPrancisDenominasiGereja Katolik RomaArsitekturStatusKatedralStatus fungsionalAktifAdministrasiKeuskupanKeuskupan Agung Montpellier Katedral Saint-Pons-de-Thomières (Cathédrale Saint-Pons de Saint-Pons-de-Thomières) adalah sebuah gereja katedral Katolik yang berlokasi di Saint-Pons-de-Thomières, Prancis. I...

 

 

1826 en Lorraine

Chronologies Données clés 1823 1824 1825  1826  1827 1828 1829Décennies :1790 1800 1810  1820  1830 1840 1850Siècles :XVIIe XVIIIe  XIXe  XXe XXIeMillénaires :-Ier Ier  IIe  IIIe Chronologies géographiques Afrique Afrique du Sud, Algérie, Angola, Bénin, Botswana, Burkina Faso, Burundi, Cameroun, Cap-Vert, République centrafricaine, Comores, République du Congo, République démocratique du Congo, Côte d'Ivoire, Djibouti, Égyp...

Henri Guaino

Henri Guaino Henri Guaino en 2012. Fonctions Député français 20 juin 2012 – 20 juin 2017(5 ans) Élection 17 juin 2012 Circonscription 3e des Yvelines Législature XIVe (Cinquième République) Groupe politique UMP (2012-2015)LR (2015-2017) Prédécesseur Christian Blanc Successeur Béatrice Piron Conseiller spécial du président de la République française 16 mai 2007 – 15 mai 2012(4 ans, 11 mois et 29 jours) Président Nicolas Sarkozy Prédécesseur Jérôme Mo...

 

 

Uralic languages

Language family of Northern Eurasia Not to be confused with the Urali language. Uralic redirects here. For other uses, see Uralic (disambiguation). UralicFinno-UgricGeographicdistributionCentral Europe, Northern Europe, Eastern Europe, and Northern AsiaLinguistic classificationOne of the world's primary language familiesProto-languageProto-UralicSubdivisions Sámi Finnic Mordvinic Mari Permic Hungarian Mansi Khanty Samoyedic ISO 639-5urjGlottologural1272Distribution of the undisputed branches...

 

 

John dari Salisbury

Plakat peringatan di Chartres John dari Salisbury (akhir 1110-an – 25 Oktober 1180), yang menggambarkan dirinya sendiri sebagai Johannes Parvus (John the Little),[1] adalah seorang penulis, filsuf, pendidik, diplomat dan seorang uskup di Chartres, dia dilahirkan di Salisbury, Inggris. Pada 1176 ia diangkat menjadi uskup di Keuskupan Chartres, Prancis, tempat ia melewati sisa hidupnya. Pada 1179 ia aktif dalam Konsili Lateran III. Dia meninggal di atau dekat Chartres pada 25 Oktober...

Jonne Hjelm

Finnish footballer (born 1988) Jonne Hjelm Hjelm with Ilves in 2016Personal informationFull name Jonne HjelmDate of birth (1988-01-14) 14 January 1988 (age 36)Place of birth Tampere, Finland[1]Height 1.81 m (5 ft 11 in)Position(s) ForwardYouth career IlvesSenior career*Years Team Apps (Gls)2007–2010 Tampere United 78 (19)2007 → PP-70 (loan) 11 (2)2008 → TPV (loan) 1 (1)2011–2012 Wehen Wiesbaden 8 (0)2011 → Wehen Wiesbaden II 1 (1)2012 FC Haka 12 (4)2013�...

 

 

Forever in Your Hands

This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: Forever in Your Hands – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (November 2009) (Learn how and when to remove this message) 2009 single by All That RemainsForever in Your HandsSingle by All That Remainsfrom the album Overcome ReleasedJune 15, 2009Recorded20...

 

 

موسيقى شعبية إيطالية

يفتقر محتوى هذه المقالة إلى الاستشهاد بمصادر. فضلاً، ساهم في تطوير هذه المقالة من خلال إضافة مصادر موثوق بها. أي معلومات غير موثقة يمكن التشكيك بها وإزالتها. (مارس 2016) موسيقى شعبية إيطاليةمعلومات عامةالبلد  إيطاليا أصول الأسلوب European folk music (en) — موسيقى إيطاليا تعديل - تعدي...

2022 UCI Track Cycling World Championships – Men's team pursuit

Men's team pursuit at the 2022 UCI Track Cycling World ChampionshipsVenueVélodrome NationalLocationSaint-Quentin-en-Yvelines, FranceDates12–13 OctoberCompetitors67 from 16 nationsTeams16Medalists  Ethan HayterOliver WoodEthan VernonDaniel Bigham   Great Britain Simone ConsonniFilippo GannaJonathan MilanManlio MoroFrancesco Lamon   Italy Tobias HansenCarl-Frederik BévortLasse Norman HansenRasmus Pedersen   Denmark←...

 

 

李敬元

李敬元[1]이경원基本資料代表國家/地區 韩国出生 (1980-01-21) 1980年1月21日（44歲）[2] 韩国慶尚南道馬山市身高1.60米（5英尺3英寸）[2]體重56公斤（123英磅）[2]主項：女子双打、混合双打世界冠軍頭銜 尤伯杯：1職業戰績61勝–35負（女單）359勝–124負（女双）7勝–8負（混双）現時世界排名已經退役BWF id8245官方檔案链接BWF TournamentsoftwareBWF Fansites�...

 

 

Độ sáng

Mặt trời có độ sáng nội tại là 383×1026 Watts. Trong thiên văn học, năng lượng này tương đương với một độ sáng của Mặt Trời, thể hiện bằng biểu tượng L⊙. Một ngôi sao có năng lượng bức xạ gấp bốn lần mặt trời có độ sáng bằng 4 L⊙. Độ sáng (luminosity) là một thước đo tuyệt đối của năng lượng điện từ bức xạ (ánh sáng), năng lượng bức xạ phát ra từ một ...

Gian Francesco de Majo

Gian Francesco de Majo Gian Francesco de Majo (Napoli, 24 marzo 1732 – Napoli, 17 novembre 1770) è stato un compositore italiano. Nella sua epoca era soprannominato Ciccio. Indice 1 Biografia 2 Considerazioni sull'artista 3 Lavori 3.1 Opere 3.2 Opere di dubbia attribuzione 4 Bibliografia 5 Voci correlate 6 Altri progetti 7 Collegamenti esterni Biografia Iniziò a studiare musica con il padre Giuseppe de Majo e successivamente con lo zio Gennaro Manna e il prozio Francesco Feo. Ancora adole...

 

 

羅臼岳

国後島の「羅臼山」とは異なります。 羅臼岳 北西、岩尾別沖のオホーツク海から望む山体標高 1,661[1] m所在地 日本北海道目梨郡羅臼町・斜里郡斜里町位置 北緯44度04分33秒 東経145度07分20秒 / 北緯44.07583度 東経145.12222度 / 44.07583; 145.12222座標: 北緯44度04分33秒 東経145度07分20秒 / 北緯44.07583度 東経145.12222度 / 44.07583; 145.12222[2]�...

 

 

CLCNKB

CLCNKB معرفات أسماء بديلة CLCNKB, CLCKB, ClC-K2, ClC-Kb, chloride voltage-gated channel Kb معرفات خارجية الوراثة المندلية البشرية عبر الإنترنت 602023 MGI: MGI:1329026 HomoloGene: 65 GeneCards: 1188 علم الوجود الجيني وظائف جزيئية • ربط أيون فلزي• voltage-gated ion channel activity• chloride channel activity• voltage-gated chloride channel activity مكونات خلوية • مكون تك...

Dickie Davis

Questa voce sull'argomento calciatori inglesi è solo un abbozzo. Contribuisci a migliorarla secondo le convenzioni di Wikipedia. Segui i suggerimenti del progetto di riferimento. Dickie DavisNazionalità Inghilterra Calcio RuoloAttaccante CarrieraSquadre di club1 1946-1953 Sunderland144 (73)1953-1957 Darlington93 (22) 1 I due numeri indicano le presenze e le reti segnate, per le sole partite di campionato.Il simbolo → indica un trasferimento in prestito.   Modific...

 

 

Eyal Stigman

Israeli swimmer Eyal StigmanEyal Stigman (2013)Personal informationBirth nameאיל שטיגמןNational teamIsraelBorn (1963-06-09) June 9, 1963 (age 61)Height5-8.5 (175 cm)Weight163 lb (74 kg)SportSportSwimmingStrokesbreaststroke; individual medley Eyal Stigman (איל שטיגמן; also Shtigman; born June 9, 1963) is an Israeli former Olympic swimmer.[1] When he competed in the Olympics, he was 5-8.5 (175 cm) tall and weighed 163 lbs (74 kg).[...