50号国道始建于1926年,作为最初美国国道的一部分。在1925年,最初计划这条路西起内华达州的沃兹沃思,东至马里兰州的安纳波利斯,途经几条公路,包括林肯公路,中部地区的道路(英语:Midland Trail),和国家旧路(英语:National Old Trails Road)。1926年最终决定50号国道西起加利福尼亚州的沙加緬度,东至安纳波利斯,途经犹他州西部的峡谷。为此,在20世纪50年代,建立了桥梁向北经过盐湖城,但没有和6号国道相交。在20世纪30年代,50号国道向西延伸至旧金山的萨克拉蒙托,代替了48号美国国道。1964年580号州际公路代替了这两个城市之间的大部分路段,但是这一段得以保留。另外,1949年50号国道从安纳波利斯向东延伸至大洋城之前,代替了213号美国国道的一部分。50号国道还曾有两个分支路段,分别为50N号国道和50S号国道,其中一條位於堪萨斯州,另一條位於俄亥俄州和西弗吉尼亚州,惟这两条分支国道都已经被除名。