Bài viết này có nhiều vấn đề. Xin vui lòng giúp cải thiện hoặc thảo luận về những vấn đề này bên trang thảo luận.
Bài viết hoặc đoạn này cần người am hiểu về chủ đề này trợ giúp biên tập mở rộng hoặc cải thiện. Bạn có thể giúp cải thiện trang này nếu có thể. Xem trang thảo luận để biết thêm chi tiết.(tháng 12/2021)
Bà đã bắt đầu sự nghiệp từ năm 8 tuổi với sự dìu dắt của nghệ sĩ Hoàng Siêu. Sự nghiệp diễn xuất của bà bắt đầu với đoàn hát Hoa Phượng của Bầu Trung. Trong một lần đi lưu diễn, đoàn gặp tai nạn lật ghe ở gần bến phà Vàm Cống, bà được một kép trẻ là Thanh Điền cứu sống, khi đó bà chỉ là một cô đào mới 14 tuổi. Hai người nhờ đó mà nảy sinh tình cảm.
Sau khi đoàn Hoa Phượng tan rã, bà cùng nghệ sĩ Thanh Điền gia nhập đoàn Kim Chung, một đại bang lớn có đến 7 đoàn hát. Tại đây bà gặp gỡ và có dịp được đứng chung sân khấu với hai nữ nghệ sĩ lớn mà bà luôn xem là thần tượng đó là Lệ Thủy và Mỹ Châu (2 cô đào nổi tiếng bậc nhất thời đó), đây cũng chính là bước ngoặt trong sự nghiệp của bà.
Sự nghiệp của bà đạt đến đỉnh cao phải kể đến là vào những năm thập niên 70. Sau khi được Dĩa Hát Việt Nam mời bà ký độc quyền năm 1972, với 3 bài tân cổ đầu tiên Biển tình, Yêu lầm, Nhớ người yêu cùng với nghệ sĩ Minh Vương, gây ấn tượng mạnh trong lòng công chúng, mở đầu cho hàng loạt những bài tân cổ giao duyên được bà thu âm làm giới mộ điệu say đắm đến tận bây giờ.
Năm 1973, Thanh Kim Huệ lần đầu tiên kết hợp với Thanh Tuấn trong dĩa nhựa với kịch bản cải lương nổi tiếng Đường gươm Nguyên Bá, như một hiện tượng thời đó liên danh "Thanh Kim Huệ - Thanh Tuấn" được khán giả nhiệt liệt đón nhận và nhanh chóng trở thành cặp đào kép sáng giá ăn ý trên sân khấu lẫn thị trường băng đĩa.
Năm 1974, đĩa hát cải lương Chuyện tình Lan và Điệp được soạn giả Loan Thảo làm đạo diễn do Chí Tâm và Thanh Kim Huệ thủ vai đào kép chánh được tung ra thị trường và được xem là bản thu âm chuẩn mực nhất của tác phẩm.
Cuối năm 1974, gia đình Thanh Điền lập gánh hát Xuân Liên Hoa, Thanh Kim Huệ về đoàn làm đào chánh, tại đoàn bà còn phát triển thêm khả năng viết tuồng. Cứ đi coi phim Hong Kong nào thấy hay bà lại về phóng tác với khá nhiều kịch bản cải lương như Quỷ kiến sầu, Yêu và ghen, Hoa học trò,...
Năm 1975, nghệ sĩ Thanh Kim Huệ chính thức nên duyên vợ chồng cùng nghệ sĩ Thanh Điền, khi đó bà mới 20 tuổi. Đến nay, ông bà đã có hai người con, con trai là Nguyễn Đăng Quang (1977) và con gái Nguyễn Đức Hồng Loan (1986) (cô đã qua đời do mắc bệnh hiểm nghèo).
Sau năm 1975, bà cùng Thanh Điền gia nhập đoàn hát Sài Gòn 1. Năm 1982 cũng được xem như cột mốc đáng nhớ cho cả Thanh Kim Huệ lẫn Thanh Điền với sự thành công rực rỡ của vở cải lương hài Ngao Sò Ốc Hến tạo tiếng vang lớn đến tận bây giờ, đây vẫn là một huyền thoại trong lịch sử sân khấu Việt Nam.
Bà là một tấm gương lao động hăng say trong nghệ thuật, tính đến nay Thanh Kim Huệ đã có rất nhiều năm đứng trên sân khấu và luôn chung thủy với nghệ thuật cải lương, bà luôn tìm ra cái mới, phá cách trong giọng hát, một giọng ca đặc biệt không lẫn vào ai, cách luyến láy của bà từ lâu đã trở thành huyền thoại và tạo ra một trường phái Thanh Kim Huệ riêng biệt.
Bà qua đời vào chiều ngày 23 tháng 12 năm 2021 tại nhà riêng do bệnh ung thư, huởng thọ 67 tuổi.[2][3][4]
Ngày 22 tháng 6 năm 2023, bà được truy tặng danh hiệu Nghệ sĩ Nhân dân theo Quyết định số 725/QĐ-CTN của Chủ tịch nước Cộng hoà Xã hội chủ nghĩa Việt Nam.[5]