Thời Pháp thuộc, vùng đất Tháp Mười ngày nay thuộc địa bàn quận Cao Lãnh của tỉnh Sa Đéc và quận Cái Bè của tỉnh Mỹ Tho. Trong đó, phần đất thuộc quận Cái Bè (tỉnh Mỹ Tho) ban đầu chiếm phần lớn làng Mỹ Lợi (thuộc tổng Phong Phú) và một phần nhỏ làng Mỹ Đức Tây (thuộc tổng Phong Hòa). Riêng phần đất thuộc quận Cao Lãnh, tỉnh Sa Đéc bao gồm phần lớn địa phận phía bắc làng Mỹ Thọ (thuộc tổng Phong Nẫm), phần lớn địa phận phía bắc làng Phong Mỹ (thuộc tổng Phong Thạnh) và một phần nhỏ địa phận phía bắc làng Mỹ Hội (thuộc tổng Phong Nẫm) lúc bấy giờ.
Ngày 27 tháng 11 năm 1934, chính quyền thực dân Pháp của quận Cái Bè thuộc tỉnh Mỹ Tho cho thành lập làng Mỹ An thuộc tổng Phong Phú trên cơ sở tách đất từ làng Mỹ Lợi.
Ngày 11 tháng 12 năm 1939, thành lập làng Mỹ Trung thuộc tổng Phong Hòa trên cơ sở tách đất từ ba làng Mỹ Đức Tây, Mỹ Lợi và Mỹ An; đồng thời cắt thêm đất từ hai làng Mỹ Lợi và Mỹ Đức Tây cùng nhập vào làng Mỹ An.
Năm 1957, quận Mỹ An thuộc tỉnh Kiến Phong được thành lập, có 1 tổng duy nhất là Mỹ An. Quận lỵ đặt tại xã Mỹ An.
Đến ngày 21 tháng 7 năm 1960, quận Mỹ An chia thành 2 tổng là Mỹ Đức và Mỹ Phước.
Từ năm 1965, các tổng mặc nhiên bị giải thể, quận Mỹ An bao gồm 6 xã: Mỹ An, Mỹ Đa, Mỹ Hòa, Mỹ Quý, Thạnh Lợi, Thạnh Mỹ. Trong đó, địa bàn các xã Mỹ An, Mỹ Đa và Thanh Mỹ trước năm 1956 thuộc quận Cái Bè, tỉnh Mỹ Tho cũ; địa bàn các xã Mỹ Hòa, Mỹ Quý, Thạnh Lợi trước đó thuộc quận Cao Lãnh, tỉnh Sa Đéc. Quận Mỹ An thuộc tỉnh Kiến Phong cho đến năm 1975. Riêng phần đất phía bắc xã Phong Mỹ lúc bấy giờ vẫn còn thuộc tổng Phong Thạnh, quận Cao Lãnh như cũ.
Ngày 12 tháng 7 năm 1974, chính quyền Việt Nam Cộng hòa lập quận mới có tên là quận Hậu Mỹ thuộc tỉnh Định Tường (trước năm 1956 là tỉnh Mỹ Tho). Lúc này, xã Mỹ Đa thuộc quận Mỹ An của tỉnh Kiến Phong được giao về cho quận Hậu Mỹ của tỉnh Định Tường quản lý. Các đơn vị hành chính của quận Hậu Mỹ chưa sắp xếp xong thì chính quyền Việt Nam Cộng hòa sụp đổ vào ngày 30 tháng 4 năm 1975.
Năm 1976, huyện Mỹ An bị giải thể, sáp nhập trở lại vào địa bàn huyện Cao Lãnh, trong đó có cả phần đất các xã Mỹ An và Thạnh Mỹ vốn thuộc tỉnh Mỹ Tho trước năm 1956.