Từ năm 1951 đến năm 1954, Trung ương giải thể các Khu 7, Khu 8, Khu 9, thành lập hai Phân liên khu miền Đông và miền Tây Nam Bộ, địa bàn Khu 8 nằm trong các tỉnh Mỹ Tho (Mỹ Tân Gò), Long Châu Sa của Phân liên khu miền Đông và trong các tỉnh Bến Tre, Vĩnh Trà, Long Châu Hà của Phân liên khu miền Tây.
Từ năm 1954, sau Hiệp định Genève, hai Phân liên khu của Nam Bộ giải thể, thành lập bốn khu là: miền Đông, miền Trung, miền Tây và Sài Gòn - Chợ Lớn. Khu 8 (miền Trung) gồm các tỉnh: Tân An, Mỹ Tho, Gò Công, Sa Đéc, Long Xuyên, Châu Đốc. Các tỉnh Bến Tre, Vĩnh Long, Trà Vinh thuộc khu miền Tây. Sau Hội nghị Xứ uỷ Nam Bộ cuối năm 1956, tỉnh Bến Tre của miền Tây cùng với tỉnh Chợ Lớn của miền Đông được chuyển cho miền Trung.
Năm 1960, thành lập Mặt trận giải phóng miền Nam khu 8 có tên Quân khu 2.
Đầu năm 1957, Mỹ-Diệm chia lại ranh giới các tỉnh thì Quân khu 2 bao gồm: Long An, Kiến Tường, Kiến Phong, Mỹ Tho, An Giang và Bến Tre.
Năm 1967, để chuẩn bị cho tổng tiến công Tết Mậu Thân, thành phố Mỹ Tho và huyện Gò Công, Hòa Đồng của tỉnh Mỹ Tho được tách ra thành hai đơn vị cấp tỉnh. Tỉnh Long An được giao về Miền. Cho đến năm 1973, Long An mới trở lại với Quân khu 2.
Đến năm 1974, có tên chính thức Quân khu 8; hai tỉnh An Giang và Kiến Phong giải thể. Vùng đất hữu ngạn sông Hậu của An Giang chuyển cho Quân khu 9 (miền Tây Nam Bộ). Phần còn lại của hai tỉnh cộng với phần đất nam Sa Đéc do Quân khu 9 giao lại lập thành hai tỉnh mới là tỉnh Long Châu Tiền và tỉnh Sa Đéc.
Sau ngày miền Nam hoàn toàn giải phóng, Quân khu 8 và Quân khu 9 trong chiến tranh được sáp nhập lại thành Quân khu 9, gồm chín tỉnh đồng bằng sông Cửu Long: Long An (trước Tân An), Tiền Giang, Bến Tre, Đồng Tháp, Cửu Long (nay là Vĩnh Long Trà Vinh), Hậu Giang (thành phố Cần Thơ, Hậu Giang), An Giang, Kiên Giang, Minh Hải (nay là Cà Mau, Bạc Liêu).
