Năm 2003, gom được một số tiền nhỏ, Thảo rụt rè xuống Sài Gòn. Với cô lúc ấy xuống Sài Gòn chỉ nhắm mục tiêu duy nhất: Để được học hát (trước đó và trong suốt thời gian ở Đà Lạt cô chỉ hát thuần bản năng).
Để có tiền học (từ 2003 đến nay Thảo theo học liên tục cô Mỹ An) và tiền mua đĩa, Thảo chạy sô như điên, từ quán cà phê đến các đám cưới, rồi sau “nâng cấp” dần lên các phòng trà, thu âm theo đủ các yêu cầu.
Khi có tiền kiếm được từ nghiệp hát, Thảo gom để thực hiện giấc mơ được hát những gì mình muốn, được hát những gì của mình[3].
Năm 2002, Nguyên Thảo lập nghiệp tại Sài Gòn, Nguyên Thảo là gương mặt quen của phòng trà.
Năm 2006, Nguyên Thảo vụt sáng trong chương trình Bài hát Việt với Giấc mơ mang tên mình. Ca khúc lọt vào top bài hát hay của năm và bản thu live giọng hát Nguyên Thảo từ chương trình với chất lượng khá thấp vẫn được lan truyền nhanh chóng trên mạng.
Lặng lẽ làm việc, Thảo gặp Dương Thụ và được ông cùng êkíp Anh Quân - Huy Tuấn hỗ trợ hoàn thành CD đầu tay[4]. theo thể loại R&B, jazz và nhạc semiclassical[5].
Năm 2011, dự án cùng Võ Thiện ThanhĐối thoại với thượng đế dự kiến ra mắt trong năm nhưng tính đến nay nó vẫn chưa được phát hành.[6]
2012: "Họa mi hót trong mưa"
Ngày 31 tháng 12, Nguyên Thảo chính thức phát hành video âm nhạc "Họa mi hót trong mưa", được Triệu Quang Huy đạo diễn và sản xuất bởi Film Ninja Productions[7].
2021: Hợp tác với Đen trong "Mang tiền về cho mẹ"
Tối ngày 28/12, Đen thông báo trở lại với teaser MV "Mang tiền về cho mẹ". Sáng tác mới của Đen đánh dấu lần đầu tiên nam rapper viết về mẹ từ chính những trải nghiệm của mình, được ấp ủ trong khoảng thời gian dài 4 năm. Nhưng bất ngờ thay, anh lại kết hợp với Nguyên Thảo. Đây là lần đầu tiên chị kết hợp với 1 rapper, và cũng là lần trở lại showbiz sau 2 năm vắng bóng[8].
Ca khúc này đã đứng vị trí thứ 1 trong bảng xếp hạng Youtube Music Trending Việt Nam chỉ sau vài giờ phát hành vào ngày 29 tháng 12.
"Mang tiền về cho mẹ" cũng chính là ca khúc đầu tiên đứng đầu bảng xếp hạng Billboard Vietnam Hot 100 sau khi ra mắt vào ngày 14 tháng 1 năm 2022.