Swadesh có một mối quan tâm đặc biệt với các ngôn ngữ bản địa châu Mỹ. Ông là một người tiên phong cho ngữ thời học (glottochronology) và từ vựng thống kê (lexicostatistics), và có lẽ được biết đến nhiều hơn cả nhờ danh sách Swadesh, một tập hợp những ý tưởng cơ bản được cho là hiện diện khắp các ngôn ngữ/văn hóa và do đó đáng tin cậy khi so sánh ngôn ngữ. Swadesh tin rằng những điều này có thể cho thấy mối quan hệ ẩn sâu ở những ngôn ngữ mà có vẻ là chẳng liên quan, và nhờ vậy có thể giúp xác định các liên ngữ hệ hay thậm chí một ngôn ngữ "nhân loại nguyên thủy". Nhiều ý tưởng của ông gây nên sự bất đồng và một số đã bị các nhà ngôn ngữ theo sau phản đối.
