Ông là một trong những người đầu tiên thám hiểm bờ biển México. Ông rời Cuba với bốn chiếc tàu vào tháng 4 năm 1518. Dựa theo Hernán Cortés, 170 người đã ra đi theo ông, nhưng theo Pedro Mártir, có đến 300 người.
Sau khi đi vòng quanh mũi đất Guaniguanico ở Cuba, ông đã cho tàu chạy dọc theo bờ biển Mexican và đến vùng Tabasco phía Nam México vào ngày 1 tháng Năm. Sông Grijalva (México) được đặt theo tên ông. Bernal Díaz del Castillo đã viết về chuyến du lịch của Juan de Grijalva trong sách của ông.