Khi hoàn tất, Arethusa được phân về Hải đội Tuần dương 3 tại Địa Trung Hải, và vẫn ở lại đó khi Chiến tranh Thế giới thứ hai nổ ra vào tháng 9 năm 1939. Tuy nhiên, vào đầu năm 1940, nó cùng với con tàu chị em HMS Penelope được điều trở lại Hạm đội Nhà, nơi chúng hình thành nên Hải đội Tuần dương 2 cùng với những chiếc còn lại trong lớp. Nó đã tham gia Chiến dịch Na Uy vào tháng 4 năm 1940, nhưng đến ngày 8 tháng 5 được điều đến Nore hỗ trợ cho lực lượng phòng thủ Calais, và sau đó giúp vào việc triệt thoái lực lượng khỏi các cảng Pháp trên bờ Đại Tây Dương.
Khi thiết giáp hạmĐứcBismarck vượt ra Đại Tây Dương vào tháng 5 năm 1941, Arethusa được điều động đến vùng biển Iceland và quần đảo Faroe, nhưng đến tháng 7 đã quay lại Địa Trung Hải đảm nhiệm việc hộ tống các đoàn tàu vận tải đi đến Malta, bản thân nó cũng trực tiếp tham gia tiếp tế cho hòn đảo bị bao vây. Đến cuối năm 1941, nó quay trở về vùng biển nhà và đã tham gia cuộc bắn phá Lofoten trong tháng 12, nơi nó bị hư hại bởi những phát suýt trúng. Sau khi được tái trang bị và sửa chữa tại xưởng tàu Chatham cho đến tháng 4 năm 1942, nó quay trở lại Địa Trung Hải vào tháng 6 năm 1942, gia nhập Hải đội Tuần dương 15 và hoạt động chủ yếu nhằm hỗ trợ việc tiếp tế cho Malta.
Arethusa đã không hoạt động thường trực trở lại cho đến đầu tháng 6 năm 1944, khi nó lên đường tham gia cuộc Đổ bộ Normandy trong thành phần Lực lượng "D" ngoài khơi bãi Sword. Nó đã có vinh dự đưa Vua George VI vượt eo biển sang Normandy, nơi Đức Vua ghé thăm các bãi đổ bộ và sở chỉ huy lực lượng Đồng Minh. Đến tháng 1 năm 1945, nó tham gia Hải đội Tuần dương 15 của Hạm đội Địa Trung Hải và ở lại đây cho đến tháng 10 năm 1945 khi nó quay về Anh Quốc và được đưa về lực lượng dự bị.
Đã có dự định nhằm bán Arethusa cho Hải quân Hoàng gia Na Uy vào năm 1946 nhưng đã không được thực hiện, và nó tiếp tục ở lại trong lực lượng dự bị loại 'B'. Hải quân Hoàng gia xem lớp tàu của nó quá nhỏ không đáng để được hiện đại hóa, nên đã sử dụng Arethusa cho nhiều thử nghiệm khác nhau vào năm 1949 trước khi bán cho BISCO để tháo dỡ. Ngày 9 tháng 5 năm 1950, nó được kéo đến Cashmore, Newport để bắt đầu tháo dỡ.
Campbell, John (1985). Naval Weapons of World War Two. Naval Institute Press. ISBN 0-87021-459-4.
Colledge, J. J.; Warlow, Ben (1969). Ships of the Royal Navy: the complete record of all fighting ships of the Royal Navy (Rev. ed.). London: Chatham. ISBN978-1-86176-281-8. OCLC67375475.
Lenton, H.T. & Colledge, J.J (1968). British and Dominion Warships of World War Two. Doubleday and Company.Quản lý CS1: nhiều tên: danh sách tác giả (liên kết)
Whitley, M J (1995). Cruisers of World War Two: An International Encyclopedia. London: Arms and Armour Press. tr. 100 & 101. ISBN 1-85409-225-1.