Цитотоксичні Т-клітини (також відомі як T_C, цитотоксичні Т-лімфоцити, CTL, Т-кілери, цитолітичні Т-клітини, CD8⁺ Т-клітини) є Т-лімфоцитами (тип білих кров'яних тілець), які вбивають ракові клітини, інфіковані (особливо вірусами) клітини, або клітини, пошкоджені іншими способами.^[1]

Більшість T_C експресують Т-клітинні рецептори (TCR), які можуть розпізнавати специфічний антиген. Антиген — це молекула, здатна стимулювати імунну відповідь, яка часто виробляється раковими клітинами або вірусами. Антигени всередині клітини зв'язуються з молекулами ГКГС класу I і виносяться ними на поверхню клітини, де їх може розпізнати Т-клітина. Якщо TCR є специфічним до цього антигену, він зв'язується з комплексом молекули ГКГС класу I та антигеном, а T_C руйнує клітину, що несе цей антиген.

Для того, щоб TCR зв'язувався з молекулою ГКГС класу I, він повинен супроводжуватися глікопротеїном під назвою CD8, який зв'язується з постійною частиною молекули ГКГС класу I. Тому ці Т-клітини називають CD8⁺ Т-клітинами .

Спорідненість між CD8 і молекулою ГКГС утримує клітини Т_С і клітини-мішені, близько один до одного під час антиген-специфічної активації. CD8⁺ T-клітини вважаються цитотоксичними після відповідної активації. CD8⁺ Т-клітини також мають здатність виробляти деякі цитокіни.

Імунна система повинна розпізнавати мільйони потенційних антигенів. В організмі людини менше 30 000 генів, тому неможливо мати один ген для кожного антигена. Натомість ДНК в мільйонах білих кров'яних тільцях у кістковому мозку перекомбінується, що створює клітини з унікальними рецепторами, кожен з яких може зв'язуватися з різним антигеном. Деякі рецептори зв'язуються з тканинами самого організму людини. Тому, щоб запобігти самоушкодженню організму, ці аутореактивні білі кров'яні клітини руйнуються під час подальшого розвитку в тимусі (важливим елементом для цього є йод).^[2]

TCR має дві частини, як правило, альфа- та бета-ланцюги (деякі TCR мають гамма- і дельта-ланцюги). Стовбурові гемопоетичні клітини в кістковому мозку мігрують в тимус, де відбувається V(D)J рекомбінація їхньої ДНК, яка кодує бета-ланцюг TCR з утворенням проміжної форми білка TCR, відомого як pre-TCR. Якщо ця перебудова успішна, клітини перебудовує свою ДНК TCR альфа-ланцюга, щоб створити функціональний комплекс альфа-бета TCR. Цей високомінливий продукт генетичної перебудови (рекомбінації) в генах TCR допомагає створити мільйони різних Т-клітин з різними TCR, допомагаючи імунній системі організму реагувати практично на будь-який білок інфекційного агента. Переважна більшість Т-клітин експресують альфа-бета-TCR (αβ-Т-клітини), але деякі Т-клітини в епітеліальних тканинах (наприклад, кишечника) експресують гамма-дельта-TCR (гамма-дельта-Т-клітини), які розпізнають небілкові антигени.

Т-клітини з функціонально стабільними TCR експресують як корецептори CD4, так і CD8, і тому їх називають «подвійно позитивними» (DP)Т-клітинами (CD4⁺CD8⁺). Подвійно позитивні Т-клітини піддаються впливу широкого спектру власних антигенів у тимусі та проходять дві форми відбору:

1. позитивний відбір, при якому залишаються двічі позитивні Т-клітини, які зв'язуються з чужорідним антигеном у присутності власного ГКГС. Вони диференціюються на CD4⁺ або CD8⁺ залежно від того, який ГКГС асоціюється з представленим антигеном (ГКГС1 для CD8, ГКГС2 для CD4). Для диференціації у CD8⁺ Т-клітину антиген презентується в присутності ГКГС1. Позитивний відбір означає відбір тих TCR, які здатні розпізнавати власні молекули ГКГС.
2. негативний відбір, при якому ті подвійно-позитивні Т-клітини, які занадто сильно зв'язуються з власними антигенами, які презентуються ГКГС, піддаються апоптозу, оскільки в іншому випадку вони можуть стати аутореактивними, що призведе до аутоімунітету.

Позитивно відбираються лише ті Т-клітини, які слабко зв'язуються з комплексами ГКГС-самоантиген. Ті клітини, які виживають при позитивному та негативному відборі, диференціюються в однопозитивні Т-клітини (або CD4⁺, або CD8⁺), залежно від того, чи розпізнає їх TCR антиген, представлений ГКГС класу I (CD8) або антиген ГКГС класу II (CD4). CD8⁺ Т-клітини дозрівають і перетворюються на цитотоксичні Т-клітини після їх активації антигеном, пов'язаним з ГКГС класу I.

За винятком деяких типів клітин (без'ядерні, включаючи еритроцити), ГКГС класу I експресується всіма власними клітинами організму. Коли ці клітини інфіковані вірусом (або іншим внутрішньоклітинним патогеном), відбувається розщеплення чужорідних білків шляхом процесингу антигену. В результаті утворюються пептидні фрагменти, деякі з яких презентуються рецептору CD8⁺ Т-клітин за допомогою ГКГС класу I.

Активація T_C залежить від кількох одночасних взаємодій між молекулами, які експресуються на поверхні Т-клітини, і молекулами на поверхні антигенпрезентувальної клітини (АПК). Існує двосигнальна модель активації Т_с-клітин:

Проста активація наївних (неактивованих) CD8⁺Т-клітин вимагає взаємодії зі спеціалізованими АПК, в основному з дозрілими дендритними клітинами. Для створення довгоживучих Т-клітин пам'яті та для повторної стимуляції T_C, дендритні клітини повинні взаємодіяти як з активованими CD4⁺ Т-клітинами-хелперами, так і з CD8⁺ Т-клітинами.^[3][4] Під час цього процесу Т-хелпери «надають ліцензію» дендритним клітинам, на потужний активуючий сигнал наївним CD8⁺ Т-клітинам.^[5]

Крім того, дозрівання CD8⁺ Т-клітин опосередковується через передачу сигналу CD40.^[6] Після того, як наївна CD8⁺ Т-клітина зв'язується з інфікованою клітиною, інфікована клітина запускає вивільнення CD40.^[6] Це вивільнення CD40 за допомогою Т-хелперів ініціює диференціацію наївних CD8⁺ Т-клітин у зрілі CD8⁺ Т-клітини.^[6]

Хоча в більшості випадків активація T_C залежить від розпізнавання антигену через TCR, були описані й альтернативні шляхи активації. Наприклад, було показано, що T_C активуються під час дії інших CD8⁺ Т-клітин, що призводить до толерантності останніх.^[7]

Після активації Т_С клонуються за допомогою цитокіну інтерлейкіну 2 (IL-2), який є фактором росту і диференціювання для Т-клітин. Це збільшує кількість клітин, специфічних до антигену-мішені, які потім можуть подорожувати по всьому тілу в пошуках соматичних клітин на яких є ці антигени.

При дії на заражені/дисфункційні соматичні клітини, T_C виділяють цитотоксини перфорин, гранзими і гранулізин. Завдяки дії перфорину гранзими потрапляють в цитоплазму клітини-мішені, де дія серинової протеази запускає каспазний каскад, який є серією цистеїнових протеаз, які, кінець-кінцем, призводять до апоптозу (запрограмованої смерті клітини). Через високу щільність ліпідів і негативно заряджений фосфатидилсерин, присутній в їх плазматичній мембрані, T_C стійки до впливу власного перфорину і гранзимів.^[8]

Другий спосіб викликати апоптоз — взаємодія між T_C й інфікованою клітиною через клітинні поверхні. Коли T_C активована, вона починає експресувати поверхневий білок FAS ліганд (FasL)(Apo1L)(CD95L), який може зв'язуватися з молекулою Fas (APO1) (CD95), що експресується на клітині-мішені. Однак, така взаємодія Fas-FasL, вважається більш важливою для видалення небажаних Т-лімфоцитів у процесі їх «тренування» або для літичної активності деяких клітин T-хелперів, ніж для цитолітичної активності ефекторних цитотоксичних T-клітин. Взаємодія Fas-FasL дозволяє залучити індукований некрозом сигнальний комплекс (DISC).^[9] Fas-асоційований домен некрозу (FADD) транслокується з DISC, що дозволяє активувати прокаспази 8 і 10.^[9] Ці каспази потім активують ефекторні каспази 3, 6 і 7, що призводить до розщеплення субстратів некрозу, таких як ламін A, ламін B1, ламін B2, PARP (полі-АДФ рибозополімераза) і DNA-PKcs (ДНК-активована протеїнкіназа). Кінцевим результатом є апоптоз клітини, яка експресує Fas.

Вважається, що транскрипційний фактор еомезодермін відіграє ключову роль у функції T_C, діючи як регуляторний ген в адаптивній імунній відповіді.^[10] Дослідження, що вивчали вплив втрати функції еомезодерміну, виявили, що зниження експресії цього транскрипційного фактора призвело до зменшення кількості перфорину, що виробляється T_C.^[10]

На відміну від антитіл, які ефективні як проти вірусних, так і проти бактеріальних інфекцій, T_C в основному ефективні проти вірусів.^[11]

Під час інфікування вірусом гепатиту B (HBV) T_C вбивають інфіковані клітини та виробляють противірусні цитокіни, здатні очищати життєздатні гепатоцити від HBV. Вони також відіграють важливу патогенну роль, сприяючи майже всім ушкодженням печінки, пов'язаним з інфекцією HBV.^[12] Було показано, що тромбоцити сприяють накопиченню вірус-специфічних T_C в інфікованій печінці.^[13]

T_C причетні до прогресування артриту: деградація макромолекул хряща колінного суглоба, таких як глікозаміноглікани, T_C та макрофагами спостерігалася на моделі захворювання у щурів.^[14]

Встановлено, що CD8⁺ Т-клітини відіграють роль у ВІЛ-інфекції. З часом ВІЛ розробив багато стратегій, щоб уникнути імунної системи клітини-хазяїна. Наприклад, ВІЛ дуже сильно мутує, що дозволяє йому уникнути розпізнавання CD8⁺ Т-клітинами.^[15] Він також здатен знижувати експресію поверхневих білків ГКГС класу I клітин, які він інфікує, для подальшого уникнення руйнування CD8⁺ Т-клітинами.^[15] Якщо CD8⁺ Т-клітини не можуть знайти, розпізнати та зв'язатися з інфікованими клітинами, вірус не буде знищений і продовжить розмноження.

Крім того, T_C можуть бути залучені до розвитку діабету 1 типу.^[16] На додаток до ролі CD4⁺ клітин у цьому аутоімунному захворюванні, дослідження на мишачій моделі діабету показали, що T_C також можуть відігравати певну роль, руйнуючи клітини острівців підшлункової залози, що виробляють інсулін.^[16]

T_C можуть бути необхідні для усунення периферичної нейропатії, спричиненої хіміотерапією (CIPN).^[17][18] У мишей без T_C спостерігається подовжений CIPN порівняно зі звичайними мишами, а ін'єкція «тренованих» T_C усуває або запобігає CIPN.

Аномальна гіперактивація Т_С може бути пов'язана з розвитком тяжкої ковідної пневмонії^[19].