Фактори, індуковані гіпоксією (HIF) — це фактори транскрипції, які реагують на зниження доступного кисню у клітинному середовищі або на гіпоксію.^[1][2]

Транскрипційний комплекс HIF був відкритий у 1995 році Греггом Л. Семенза та аспірантом Гуан Вангом.^[3][4][5] У 2016 році Вільям Келін, Пітер Дж. Реткліфф і Грегг Л. Семенца були нагороджені премією Ласкера за їхню роботу щодо з’ясування ролі HIF-1 у сприйнятті кисню та його ролі у виживанні в умовах низького вмісту кисню.^[6] У 2019 році вони були спільно нагороджені Нобелівською премією з фізіології та медицини за їхню роботу над з’ясуванням того, як HIF сприймає та адаптує клітинну реакцію до наявності кисню.^[7]

Більшість, якщо не всі аеробні організми, експресують висококонсервативний транскрипційний комплекс HIF-1 — гетеродимер, що складається з альфа- та бета-субодиниць. Бета-субодинця є конститутивно експресованим ядерним транслокатором арилвуглеводневого рецептора (ARNT).^[4][8] HIF-1 належить до підродини PER-ARNT-SIM (PAS) сімейства факторів транскрипції базової спіралі-петлі-спіралі (bHLH). Альфа- і бета-субодиниця подібна за структурою і обидва містять такі домени:^[9][10][11]

• N-кінець — домен bHLH для зв'язування ДНК
• центральна область — домен Per-ARNT-Sim (PAS), що сприяє гетеродимеризації
• C-кінець — залучає транскрипційні корегуляторні білки

Нижче наведено члени сімейства HIF людини:

Експресія HIF1α у гемопоетичних стовбурових клітинах пояснює те, що стовбурові клітини ^[12] підтримують низьку швидкість метаболізму, щоб зберегти потентність протягом тривалих періодів у життєвому циклі організму.

Сигнальний каскад HIF опосередковує ефект гіпоксії та стану низької концентрації кисню на клітину. Гіпоксія часто не дає клітинам диференціюватися. При цьому гіпоксія сприяє утворенню кровоносних судин і важлива для формування судинної системи ембріонів і пухлин. Гіпоксія в ранах також сприяє міграції кератиноцитів і відновленню епітелію.^[13] Не дивно, що модуляція HIF-1 була визначена як перспективна парадигма лікування у загоєнні ран.^[14]

Загалом, HIF життєво важливі для розвитку. У ссавців видалення генів HIF-1 призводить до перинатальної смерті.^[15] Було показано, що HIF-1 життєво важливий для виживання хондроцитів, дозволяючи клітинам адаптуватися до умов з низьким вмістом кисню в пластинах росту кісток. HIF відіграє центральну роль у регуляції метаболізму людини.^[16]

Альфа-субодиниці HIF гідроксилюються за консервативними залишками проліну HIF-пролілгідроксилазами, що дозволяє їх розпізнавати та убіквітинувати убіквітин — лігазою VHL E3, яка мітить їх для швидкої деградації протеасомою.^[17][18] Це відбувається тільки в нормоксичних умовах. В умовах гіпоксії HIF пролілгідроксилаза інгібується, оскільки вона використовує кисень як косубстрат.^[19][20]

Інгібування переносу електронів у комплексі сукцинатдегідрогенази через мутації в генах SDHB або SDHD може викликати накопичення сукцинату, який інгібує HIF проліл-гідроксилазу, стабілізуючи HIF-1α. Таке явище називається псевдогіпоксією.

HIF-1, стабілізований в умовах гіпоксії, активізує кілька генів, щоб сприяти виживанню в умовах з низьким вмістом кисню. До них належать ферменти гліколізу, які забезпечують синтез АТФ незалежним від кисню способом, і фактор росту ендотелію судин (VEGF), який сприяє ангіогенезу. HIF-1 діє шляхом зв’язування з елементами, що реагують на гіпоксію (HREs) у промоторах, які містять послідовність NCGTG (де N або A, або G). Нещодавня робота лабораторій Сонії Роча та Вільяма Келіна демонструє, що гіпоксія модулює метилювання гістонів і перепрограмовує хроматин ^[21] Ця стаття була опублікована разом з статтею лауреата Нобелівської премії з фізіології та медицини 2019 року Вільяма Келіна. ^[22] Ця робота була виділена в незалежній редакції.^[23]

Було показано, що білок mAKAP організовує убіквітин-лігази E3, впливаючи на стабільність і позиціонування HIF-1 всередині його місця дії в ядрі. Виснаження mAKAP або порушення його націлювання на перинуклеарну (у кардіоміоцитах) область змінили стабільність HIF-1 і транскрипційну активацію генів, пов’язаних з гіпоксією. Таким чином, «компартменталізація» чутливих до кисню сигнальних компонентів може впливати на гіпоксичну реакцію.^[24]

Розширені знання про молекулярні регуляторні механізми активності HIF1 в умовах гіпоксії різко контрастують з дефіцитом інформації про механістичні та функціональні аспекти, що регулюють NF-κB- опосередковану регуляцію HIF1 в нормоксичних умовах. Проте стабілізація HIF-1α також виявляється в негіпоксичних умовах через донедавна невідомий механізм. Показано, що NF-κB (ядерний фактор κB) є прямим модулятором експресії HIF-1α за наявності нормального тиску кисню. Дослідження siRNA (малих інтерферуючих РНК) для окремих членів NF-κB виявили різний вплив на рівні мРНК HIF-1α, що вказує на те, що NF-κB може регулювати базальну експресію HIF-1α. Нарешті, було показано, що, коли ендогенний NF-κB індукується лікуванням TNFα (фактором некрозу пухлини α), рівні HIF-1α також змінюються залежно від NF-κB.^[25] HIF-1 і HIF-2 виконують різні фізіологічні ролі. HIF-2 регулює вироблення еритропоетину в дорослому житті.^[26]

У нормальних умовах після травми HIF-1a деградують під пролілгідроксілазой гідроксилази (PhDs). У червні 2015 року вчені виявили, що продовження активізації HIF-1a за допомогою інгібіторів PHD відновлює втрачену або пошкоджену тканину у ссавців, які мають реакцію відновлення; і продовження зниження рівня Hif-1a призводить до загоєння з рубцюванням у ссавців з попередньою регенеративною реакцією на втрату тканини. Акт регулювання HIF-1a може або вимкнути, або включити ключовий процес регенерації ссавців.^[27][28] Одним із таких регенеративних процесів, в яких бере участь HIF1A, є загоєння шкіри.^[29] Дослідники з Школи медицини Стенфордського університету продемонстрували, що активація HIF1A була здатна запобігти та лікувати хронічні рани у діабетичних і старих мишей. Мало того, що рани у мишей загоїлися швидше, але й якість нової шкіри була навіть кращою, ніж оригінал.^{[30][31][32][33]} Додатково було описано регенеруючу дію модуляції HIF-1A на старі клітини шкіри ^[34][35] та продемонстровано омолоджуючу дію на вікову шкіру обличчя у пацієнтів.^[36] Модуляція HIF також була пов’язана з сприятливим впливом на випадання волосся.^[37] Цей механізм використовує біотехнологічна компанія Tomorrowlabs GmbH, заснована у Відні в 2016 році лікарем Домініком Душером і фармакологом Домініком Тором.^[38] На основі запатентованого активного інгредієнта HSF ("HIF зміцнюючий фактор") розроблено продукти, які мають сприяти регенерації шкіри та волосся.^{[39][40][41][42]}

Дослідження експресії HIF-3 в умовах гострої гіпоксії (12% O(2), 2 год) показало, що інгібування синтезу цієї субодиниці призводить до підвищення фізичної витривалості організму.^[43] Крім того, інгібування експресії HIF-3 та HIF-пропілгідроксилази сприяли підвищенню життєздатності клітин протягом аноксії-реоксигенації, зміни експресії мРНК генів-мішеней HIF1 та зниженню мембранного потенціалу мітохондрій (Δψm).^[44]

Дослідження експресії HIF-1α у міокарді та фракції лейкоцитів після ішемічного прекондиціонування показало достовірне зниження експресії у 7,5 раза (p < 0,05), однак у фракції лейкоцитів спостерігається недостовірне зниження експресії HIF-1α на 20 % (p > 0,05).^[45]

• HIF-1α

1. ↑ Smith TG, Robbins PA, Ratcliffe PJ (May 2008). The human side of hypoxia-inducible factor. British Journal of Haematology. 141 (3): 325—34. doi:10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x. PMC 2408651. PMID 18410568.
2. ↑ Wilkins SE, Abboud MI, Hancock RL, Schofield CJ (April 2016). Targeting Protein-Protein Interactions in the HIF System. ChemMedChem. 11 (8): 773—86. doi:10.1002/cmdc.201600012. PMC 4848768. PMID 26997519.
3. ↑ Wang GL, Semenza GL (January 1995). Purification and characterization of hypoxia-inducible factor 1. The Journal of Biological Chemistry. 270 (3): 1230—7. doi:10.1074/jbc.270.3.1230.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
4. ↑ ^{а б} Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL (June 1995). Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 92 (12): 5510—4. Bibcode:1995PNAS...92.5510W. doi:10.1073/pnas.92.12.5510. PMC 41725. PMID 7539918.
5. ↑ Acker T, Plate KH (2004). Hypoxia and hypoxia inducible factors (HIF) as important regulators of tumor physiology. Cancer Treatment and Research. 117: 219—48. doi:10.1007/978-1-4419-8871-3_14. ISBN 978-1-4613-4699-9. PMID 15015563.
6. ↑ Oxygen sensing – an essential process for survival. Albert Lasker Basic Medical Research Award. Albert And Mary Lasker Foundation. 2016. Архів оригіналу за 16 вересня 2016. Процитовано 10 листопада 2021.
7. ↑ How cells sense and adapt to oxygen availability. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019. NobelPrize.org. Nobel Media AB. 7 жовтня 2019. Архів оригіналу за 31 жовтня 2021. Процитовано 10 листопада 2021.
8. ↑ Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL (July 1996). Dimerization, DNA binding, and transactivation properties of hypoxia-inducible factor 1. The Journal of Biological Chemistry. 271 (30): 17771—8. doi:10.1074/jbc.271.30.17771. PMID 8663540.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
9. ↑ Zhulin IB, Taylor BL, Dixon R (September 1997). PAS domain S-boxes in Archaea, Bacteria and sensors for oxygen and redox. Trends in Biochemical Sciences. 22 (9): 331—3. doi:10.1016/S0968-0004(97)01110-9. PMID 9301332.
10. ↑ Ponting CP, Aravind L (November 1997). PAS: a multifunctional domain family comes to light. Current Biology. 7 (11): R674-7. doi:10.1016/S0960-9822(06)00352-6. PMID 9382818. Архів оригіналу за 10 листопада 2021. Процитовано 10 листопада 2021.
11. ↑ Yang J, Zhang L, Erbel PJ, Gardner KH, Ding K, Garcia JA, Bruick RK (October 2005). Functions of the Per/ARNT/Sim domains of the hypoxia-inducible factor. The Journal of Biological Chemistry. 280 (43): 36047—54. doi:10.1074/jbc.M501755200. PMID 16129688.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
12. ↑ Srikanth L, Sunitha MM, Venkatesh K, Kumar PS, Chandrasekhar C, Vengamma B, Sarma PV (2015). Anaerobic Glycolysis and HIF1α Expression in Haematopoietic Stem Cells Explains Its Quiescence Nature. Journal of Stem Cells. 10 (2): 97—106. PMID 27125138.
13. ↑ Benizri E, Ginouvès A, Berra E (April 2008). The magic of the hypoxia-signaling cascade. Cellular and Molecular Life Sciences. 65 (7–8): 1133—49. doi:10.1007/s00018-008-7472-0. PMID 18202826.
14. ↑ Duscher D, Januszyk M, Maan ZN, Whittam AJ, Hu MS, Walmsley GG, Dong Y, Khong SM, Longaker MT, Gurtner GC (March 2017). Comparison of the Hydroxylase Inhibitor Dimethyloxalylglycine and the Iron Chelator Deferoxamine in Diabetic and Aged Wound Healing. Plastic and Reconstructive Surgery. 139 (3): 695e—706e. doi:10.1097/PRS.0000000000003072. PMC 5327844. PMID 28234841. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
15. ↑ Duscher D, Maan ZN, Whittam AJ, Sorkin M, Hu MS, Walmsley GG, Baker H, Fischer LH, Januszyk M, Wong VW, Gurtner GC (November 2015). Fibroblast-Specific Deletion of Hypoxia Inducible Factor-1 Critically Impairs Murine Cutaneous Neovascularization and Wound Healing. Plastic and Reconstructive Surgery. 136 (5): 1004—13. doi:10.1097/PRS.0000000000001699. PMC 5951620. PMID 26505703. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
16. ↑ Formenti F, Constantin-Teodosiu D, Emmanuel Y, Cheeseman J, Dorrington KL, Edwards LM, Humphreys SM, Lappin TR, McMullin MF, McNamara CJ, Mills W, Murphy JA, O'Connor DF, Percy MJ, Ratcliffe PJ, Smith TG, Treacy M, Frayn KN, Greenhaff PL, Karpe F, Clarke K, Robbins PA (July 2010). Regulation of human metabolism by hypoxia-inducible factor. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (28): 12722—7. Bibcode:2010PNAS..10712722F. doi:10.1073/pnas.1002339107. PMC 2906567. PMID 20616028. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
17. ↑ Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC, Vaux EC, Cockman ME, Wykoff CC, Pugh CW, Maher ER, Ratcliffe PJ (May 1999). The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature. 399 (6733): 271—5. Bibcode:1999Natur.399..271M. doi:10.1038/20459. PMID 10353251. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
18. ↑ Perkel, Jeffrey (May 2001). Seeking a Cellular Oxygen Sensor. The Scientist. Архів оригіналу за 2 серпня 2020. Процитовано 7 жовтня 2019.
19. ↑ Semenza GL (August 2004). Hydroxylation of HIF-1: oxygen sensing at the molecular level. Physiology. 19 (4): 176—82. doi:10.1152/physiol.00001.2004. PMID 15304631.
20. ↑ Russo, Eugene (April 2003). Discovering HIF Regulation. The Scientist. Архів оригіналу за 2 серпня 2020. Процитовано 7 жовтня 2019.
21. ↑ Batie M, Frost J, Frost M, Wilson JW, Schofield P, Rocha S (March 2019). Hypoxia induces rapid changes to histone methylation and reprograms chromatin. Science. 363 (6432): 1222—1226. Bibcode:2019Sci...363.1222B. doi:10.1126/science.aau5870. PMID 30872526.
22. ↑ Chakraborty AA, Laukka T, Myllykoski M, Ringel AE, Booker MA, Tolstorukov MY, Meng YJ, Meier SR, Jennings RB, Creech AL, Herbert ZT, McBrayer SK, Olenchock BA, Jaffe JD, Haigis MC, Beroukhim R, Signoretti S, Koivunen P, Kaelin WG (March 2019). Histone demethylase KDM6A directly senses oxygen to control chromatin and cell fate. Science. 363 (6432): 1217—1222. Bibcode:2019Sci...363.1217C. doi:10.1126/science.aaw1026. PMC 7336390. PMID 30872525. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
23. ↑ Gallipoli P, Huntly BJ (March 2019). Histone modifiers are oxygen sensors. Science. 363 (6432): 1148—1149. Bibcode:2019Sci...363.1148G. doi:10.1126/science.aaw8373. PMID 30872506. Архів оригіналу за 10 листопада 2021. Процитовано 10 листопада 2021.
24. ↑ Wong W, Goehring AS, Kapiloff MS, Langeberg LK, Scott JD (December 2008). mAKAP compartmentalizes oxygen-dependent control of HIF-1alpha. Science Signaling. 1 (51): ra18. doi:10.1126/scisignal.2000026. PMC 2828263. PMID 19109240.
25. ↑ van Uden P, Kenneth NS, Rocha S (June 2008). Regulation of hypoxia-inducible factor-1alpha by NF-kappaB. The Biochemical Journal. 412 (3): 477—84. doi:10.1042/BJ20080476. PMC 2474706. PMID 18393939.
26. ↑ Haase VH (July 2010). Hypoxic regulation of erythropoiesis and iron metabolism. American Journal of Physiology. Renal Physiology. 299 (1): F1-13. doi:10.1152/ajprenal.00174.2010. PMC 2904169. PMID 20444740.
27. ↑ eurekalert.org staff (3 червня 2015). Scientist at LIMR leads study demonstrating drug-induced tissue regeneration. eurekalert.org. Lankenau Institute for Medical Research (LIMR). Архів оригіналу за 11 липня 2018. Процитовано 3 липня 2015.
28. ↑ Zhang Y, Strehin I, Bedelbaeva K, Gourevitch D, Clark L, Leferovich J, Messersmith PB, Heber-Katz E (June 2015). Drug-induced regeneration in adult mice. Science Translational Medicine. 7 (290): 290ra92. doi:10.1126/scitranslmed.3010228. PMC 4687906. PMID 26041709. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
29. ↑ Hong WX, Hu MS, Esquivel M, Liang GY, Rennert RC, McArdle A, Paik KJ, Duscher D, Gurtner GC, Lorenz HP, Longaker MT (May 2014). The Role of Hypoxia-Inducible Factor in Wound Healing. Advances in Wound Care. 3 (5): 390—399. doi:10.1089/wound.2013.0520. PMC 4005494. PMID 24804159. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
30. ↑ University, © Stanford; Stanford; California 94305 (23 січня 2015). Skin patch could help heal, prevent diabetic ulcers, study finds. Welcome to Bio-X (англ.). Архів оригіналу за 10 листопада 2021. Процитовано 4 грудня 2020.
31. ↑ Duscher D, Neofytou E, Wong VW, Maan ZN, Rennert RC, Inayathullah M, Januszyk M, Rodrigues M, Malkovskiy AV, Whitmore AJ, Walmsley GG, Galvez MG, Whittam AJ, Brownlee M, Rajadas J, Gurtner GC (January 2015). Transdermal deferoxamine prevents pressure-induced diabetic ulcers. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 112 (1): 94—9. Bibcode:2015PNAS..112...94D. doi:10.1073/pnas.1413445112. PMC 4291638. PMID 25535360. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
32. ↑ Duscher D, Trotsyuk AA, Maan ZN, Kwon SH, Rodrigues M, Engel K, Stern-Buchbinder ZA, Bonham CA, Barrera J, Whittam AJ, Hu MS, Inayathullah M, Rajadas J, Gurtner GC (August 2019). Optimization of transdermal deferoxamine leads to enhanced efficacy in healing skin wounds. Journal of Controlled Release. 308: 232—239. doi:10.1016/j.jconrel.2019.07.009. PMID 31299261. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
33. ↑ Bonham CA, Rodrigues M, Galvez M, Trotsyuk A, Stern-Buchbinder Z, Inayathullah M, Rajadas J, Gurtner GC (May 2018). Deferoxamine can prevent pressure ulcers and accelerate healing in aged mice. Wound Repair and Regeneration. 26 (3): 300—305. doi:10.1111/wrr.12667. PMC 6238634. PMID 30152571. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
34. ↑ duscher hif - Search Results - PubMed. PubMed (англ.). Архів оригіналу за 10 листопада 2021. Процитовано 4 грудня 2020.
35. ↑ Pagani A, Kirsch BM, Hopfner U, Aitzetmueller MM, Brett EA, Thor D, Mela P, Machens HG, Duscher D (June 2020). Deferiprone Stimulates Aged Dermal Fibroblasts Via HIF-1α Modulation. Aesthetic Surgery Journal. 41 (4): 514—524. doi:10.1093/asj/sjaa142. PMID 32479616. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
36. ↑ Duscher D, Maan ZN, Hu MS, Thor D (November 2020). A single-center blinded randomized clinical trial to evaluate the anti-aging effects of a novel HSF™-based skin care formulation. Journal of Cosmetic Dermatology. 19 (11): 2936—2945. doi:10.1111/jocd.13356. PMID 32306525.
37. ↑ Houschyar KS, Borrelli MR, Tapking C, Popp D, Puladi B, Ooms M, Chelliah MP, Rein S, Pförringer D, Thor D, Reumuth G, Wallner C, Branski LK, Siemers F, Grieb G, Lehnhardt M, Yazdi AS, Maan ZN, Duscher D (2020). Molecular Mechanisms of Hair Growth and Regeneration: Current Understanding and Novel Paradigms. Dermatology. 236 (4): 271—280. doi:10.1159/000506155. PMID 32163945. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
38. ↑ Tomorrowlabs. Tomorrowlabs. Tomorrowlabs (англ.). Архів оригіналу за 10 листопада 2021. Процитовано 4 грудня 2020.
39. ↑ Kosmetikbranche: Wie das Beauty-Start-up Tomorrowlabs den Markt erobert. www.handelsblatt.com (нім.). Процитовано 4 грудня 2020.
40. ↑ Das neue Beauty-Investment von Michael Pieper - HZ. Handelszeitung (нім.). Архів оригіналу за 10 листопада 2021. Процитовано 4 грудня 2020.
41. ↑ andrea.hodoschek (3 серпня 2020). Milliardenmarkt Anti-Aging: Start-up aus Österreich mischt mit. kurier.at (нім.). Архів оригіналу за 10 листопада 2021. Процитовано 4 грудня 2020.
42. ↑ Ein Protein gegen das Altern und für das Geldverdienen. nachrichten.at (нім.). Архів оригіналу за 10 листопада 2021. Процитовано 4 грудня 2020.
43. ↑ T Drevytska, B Gavenauskas, S Drozdovska, V Nosar, V Dosenko, I Mankovska (June 2012). HIF-3α mRNA expression changes in different tissues and their role in adaptation to intermittent hypoxia and physical exercise. 19 (3): 205—214. doi:10.1016/j.pathophys.2012.06.002.
44. ↑ T Drevytska, E Gonchar, I Okhai, O Lynnyk, I Mankovska, D Klionsky, V Dosenko (June 2018). The protective effect of Hif3a RNA interference and HIF-prolyl hydroxylase inhibition on cardiomyocytes under anoxia-reoxygenation: 131—139. doi:10.1016/j.lfs.2018.04.021.
45. ↑ T. Drevytska, V. Dosenko, N. Ioffe, M. Khetsuriani (September 2020). Remote Ischemic Preconditioning Contributes to the Expression of Long Non-Coding RNA H19 and Hypoxia-Inducible Factor-1α during Isolated Coronary Artery Bypass Graft Surgery in Patients with Ischemic Heart Disease. 40 (3): 49—54. doi:10.30702/ujcvs/20.4009/040049-054/089.