Другий син знатного іспанського ідальго Дієго Фернандеса де Касереса і Овандо, сеньйора дель Алькасар-В'єхо, і його першої дружини Ізабелли де Лас Флорес Варільяс (далекої родички Кортеса). Його старший брат Дієго де Касерес і Овандо, став сеньйором дель Алькасар-В'єхо.
Ніколас де Овандо став командоромордену Алькантара. Цей лицарський орден був створений у 1156 році й брав участь у боротьбі з маврами в Іспанії.
13 лютого 1502 року відплив з Іспанії у Вест-Індію з флотом у тридцять кораблів. Це була найбільша ескадра, яка була направлена у Новий світ з моменту його відкриття. На кораблях перебувало 2 500 іспанських колоністів. Іспанська корона прагнула зміцнити і розширити політичний, релігійний та адміністративний вплив у регіоні.
Після прибуття на острів, Ніколас де Овандо і його підлеглі придушили останні осередки невдоволення місцевих індіанців. У 1503 році новий іспанський губернатор, з великим військовим загоном (70 кавалеристів і 300 піхотинців) прибув з візитом в область Хагаруа. Місцева володарка, каси́каАнакаона, влаштувала на честь гостей велике свято. За сигналом губернатора іспанські солдати оточили будинок і взяли в полон Анакаону та 80 інших касиків. Індіанські вожді були спалені живцем. Через три місяці Анакаона була повішена.
У тому ж році Ніколаса де Овандо організував каральну експедицію в область Ігуей. Повсталі індіанці під керівництвом касика Котубано захопили форт Хігуей і перебили іспанський гарнізон. Іспанський загін, під керівництвом лейтенантів Хуана Понсе де Леона і Хуана де Есківеля, чисельністю 300—400 вояків, і за участі загонів з підкорених індіанців, за дев'ять місяців повністю захопив область Ігуей у східній частині острова. Касик Котубано втік на сусідній острів Саона, але був схоплений іспанцями, доправлений у Санто-Домінго, де його стратили.
Адміністрація Овандо сумно відома своєю жорстокістю по відношенню до індіанців-таїно. Коли іспанці прибули на Гаїті в 1492 році, корінне населення налічувало близько півмільйона осіб. За переписом 1507 року, після вбивств, поневолення і хвороб, воно зменшилося до 60 000 осіб. В 1501 році, за розпорядженням Овандо, на Гаїті були доставлені перші африканські раби. Більшість рабів використовувалася для важкої праці на плантаціях цукрової тростини.
Також сприяв розвитку на Еспаньйолі гірничодобувної промисловості та вирощування цукрової тростини, а також ввезення рослин з Канарських островів. Ніколас де Овандо відновив на Гаїті систему розподілу, яку свого часу ввів Христофор Колумб. Згідно неї, кожен іспанський колоніст отримував у володіння певну територію разом з корінним населенням, яке він міг використовувати на свій розсуд. Індіанці-таїно використовувалися як домашні слуги, працювали на цукрових плантаціях і тисячами гинули на золотих копальнях.
Брав участь у подальшій колонізації островів Карибського моря. За його наказом конкістадор Андрес Моралес склав першу мапу Еспаньйоли.
У 1506 році Себастьян де Окампо був відправлений на Кубу, щоб пересвідчитися, що це острів чи частина материка. У 1508 році капітан Хуан Понсе де Леон, з загоном у 50 осіб, захопив острів Сан-Хуан (нині Пуерто-Рико).
У 1509 році, через жорстоке поводження з індіанцями-таїно, іспанський король Фердинанд Католик відкликав Ніколаса де Овандо в Іспанію. Новим губернатором Еспаньйоли був призначений Дієго Колумб, син славетного адмірала.
Овандо був призначений головним командором ордена Алькантара. 29 травня 1511 року помер на засіданні ордена в Мадриді. Він був похований у церкві Сан-Беніто в Алькантарі.
