Закінчив Уппсальський університет, пізніше навчався в університеті в Мічигані. Розпочав кар'єру у компанії Tele2 — європейському телекомунікаційному операторі. Згодом працював у різноманітних бізнес-проєктах, зокрема, був головою порталу everyday.com.
Спільно з Янусом Фрісом заснував дві мережі типу peer-to-peer: файлообмінну мережу KaZaA та мережу Skype, що надає послуги інтернет-телефонії. Ніклас керував проєктом і невдовзі програма KaZaA (клієнт однойменної мережі) стала найчастіше завантажуваною програмою 2003 року. Після судових позовів із боку музичної та кіноіндустрії у США KaZaA було продано Sharman Networks.
2005 р. Зеннстрем та його партнер Янус Фріс продали Skype компанії eBay за 2,6 млрд $.
Після продажу Skype Зеннстром та Фріс розпочали проєкт Joost, онлайн-сервіс із розповсюдження відео.
У 2009 Зеннстром входив до групи інвесторів, що придбала Skype у eBay і зараз приєднався до керівництва Skype. Станом на 2011 рік Skype містить близько 775 мільйонів профілів користувачів (при близько 25 млн активних одночасно).
