1950 року опублікував своє дебютне оповідання «Минулого Різдва» (англ.The Last Christmas) на сторінках «Амерікан Венгард». Після війни написав роман «Арена темряви», який вийшов друком 1955 року.
Під час 1950-х та ранніх 1960-х працював автором/редактором у видавництві Мартіна Гудмана «Мегазін Менаджмент». Разом з іншими письменниками, серед яких Брюс Джей Фрідман, працював у видавничому відгалуженні, яке спеціалізувалося на журналах для чоловіків, зокрема здійснював наповнення Pulp-журналів «Мейл», «Тру окшн» та «Свенк». Під псевдонімом Маріо Клері писав нариси про Другу світову війну для журналу «Тру окшн».[9]
Найвідоміший твір П'юзо, «Хрещений батько», вперше опубліковано у 1969 році. Пізніше письменник сказав в інтерв'ю Ларрі Кінгу, що головним його мотивом для написання роману стали гроші. Френсіс Форд Коппола здійснив однойменну екранізацію роману. Фільм отримав 11 номінацій на премію «Оскар», завоювавши три, зокрема «Оскар» за найкращий адаптований сценарій. Завдяки майбутній співпраці Копполи і П'юзо світ побачили ще два сиквели до оригінального фільму — «Хрещений батько II» і «Хрещений батько III».
Помер від серцевої недостатності 2 липня 1999 року у власному домі на Манор Лейн у Вест Бей Шор, Нью-Йорк. Нині його сім'я мешкає в Іст-Айсліп, Нью-Йорк.
У популярній культурі
У квітні 2022 року стрімінговий сервіс Paramount+ почав трансляцію мінісеріалу «Пропозиція», який у белетризованому стилі розповідає про історію створення «Хрещеного батька», зокрема рішення П'юзо написати першу книгу, яка започаткувала книжкову серію. Роль П'юзо зіграв Патрік Ґалло. У його дружину Еріку втілилася Вікторія Келлегер.[10]
«Charlie Reese's Amazing Escape from a Russian Death Camp» (1969)— «Дивовижна втеча Чарлі Ріса з російського табору смерті»
Переклади українською
Перший український переклад П'юзо — роман «Хрещений батько» — вийшов на сторінках журналу «Всесвіт» у 1973 (№ 10-11) та 1974 (№ 1) роках. Через 24 роки журнал також видав сиквел «Останній дон» (1997 № 11-12).