Освіту здобув в Афінському університеті, за фахом юрист. У 1935, 1946 обирався депутатом парламенту від Народної партії. У 1946–1955 рр. обіймав низку міністерських посад. У серпні 1951 приєднався до партії великої промислово-фінансової буржуазії Грецький збір, на основі якої в січні 1956 створив партію Національний радикальний союз (ЕРЕ).
В період 1955–1958, 1958–1961, 1961–1963 років — прем'єр-міністр Греції. При уряді Караманліса зросла економічна та політична залежність Греції від США. У червні 1963 під тиском народних мас Караманліс подав у відставку та емігрував до Франції.
Отож, під час військової диктатури «чорних полковників» перебував у вигнанні. Після провалу спроби визволення Кіпру в країні виникла політична криза: військова хунта втратила довіру народу. Тому в 1974 році відбулася нарада найстаріших грецьких політиків, що призвело до скасування диктатури. Нарада закликала Караманліса повернутися із вигнання та обійняти посаду прем'єр-міністра уряду національної єдності. Того ж року він створює партію «Нова демократія».
На посаді прем'єр-міністра країни Константіносу Караманлісу вдалось здійснити безболісний перехід від диктатури до цілком демократичного правління. Цей період новітньої історії Греції отримав назву Метаполітефсі, в перекладі з новогрецької μεταπολίτευση означає «політичний поворот». У період 1980–1985 та 1990–1995 років Константінос Караманліс обіймав посаду Президента Греції.
Вшанування пам'яті
29 червня2005 року захід під назвою «Культурна пам'ять» був організований Фондом Константіноса Караманліса на сцені Одеона Ірода Аттика в Афінах, на якому демонструвався аудіо-візуальний ряд, підготовлений режисером Георгіосом Ремундосом та композитором Ставросом Ксархакосом[6].
2007 року відбулась низка заходів, присвячених 100-річчю народження Константіноса Караманліса.
