Вірші почав писати з 12 років (або, можливо, раніше — через плутанину з датою його народження). Перша публікація в травні 1917 року в соціалістичній газеті «Дос фрае Ворт» («Вільне слово»). Перша збірка — «Ліделех» («Пісеньки», Київ, 1917).
З середини 1921 року жив і публікувався в Берліні, потім у Гамбурзі, де працював у радянському торговому представництві, друкувався як у радянських, так і в західних періодичних виданнях. Тут же вступив у компартію, вів комуністичну агітацію серед робітників. У 1925 році, побоюючись арешту, переїхав в СРСР. Випустив безліч книг для дітей (тільки за 1928 рік вийшло 17 книг).
«З радянських єврейських письменників Лев Квітко, напевно, найпопулярніший. Популярність завоював головним чином завдяки своїм дитячим віршам. Але, говорячи про майстерність Квітко, критики нерідко забували, що його дивовижні, визнані класичними вірші, на яких виросло кілька поколінь радянської дітвори, - тільки одна з граней його таланту. »
— літературознавець Г. Ременік.
За їдкі сатиричні вірші, опубліковані в журналі «Ді ройте велт» («Червоний світ»), був звинувачений у «правому ухилі» і виключений з редакції журналу.
У 1931 році вступив робочим на Харківський тракторний завод. Потім продовжив професійну літературну діяльність. Справою всього життя Лев Квітко вважав автобіографічний роман у віршах «Юнге Йорн» («Роки молоді»), над яким працював тринадцять років (1928—1941, перша публікація: Каунас, 1941, російською мовою вийшов в 1968).
У роки війни був членом Єврейського антифашистського комітету й редколегії газети ЄАК «Єйнікайт» («Єдність»), у 1947—1948 роках — літературно-мистецького альманаху «Геймланд» («Батьківщина»).
Арештований 22 січня1949 і 12 серпня1952 року розстріляний серед провідних діячів Єврейського антифашистського комітету.