Зворотний агоніст

Криві доза-відповідь повного агоніста, часткового агоніста, нейтрального антагоніста та зворотного агоніста

У фармакології зворотний агоніст — це препарат, який зв'язується з тим самим рецептором, що і агоніст, але викликає фармакологічну відповідь, протилежну реакції агоніста.

Нейтральний антагоніст не має ніякої активності за відсутності агоніста або зворотного агоніста, але може блокувати активність будь-якого з них.[1] Зворотні агоністи мають дії протилежні агоністам, але ефекти обох з них можуть блокуватися антагоністами.[2]

Обов'язковою умовою реакції зворотного агоніста є те, що рецептор повинен мати конститутивний (також відомий як внутрішній або базальний) рівень активності за відсутності будь-якого ліганду.[3] Агоніст підвищує активність рецептора вище його базального рівня, тоді як зворотний агоніст знижує активність нижче базального.

Дієвість повного агоніста за визначенням становить 100 %, нейтральний антагоніст має дієвість 0 %, а зворотний агоніст < 0 % (тобто негативну).

Приклади

Рецептори, для яких ідентифіковані зворотні агоністи, включають ГАМК А-рецептори, меланокортинові рецептори, мю-опіоїд-рецептори, гістамінові рецептори та бета-адренергічні рецептори. Ідентифіковані як ендогенні, так і екзогенні зворотні агоністи, як і препарати, що діють на іонні канали, пов'язані з лігандом, і на рецептори, пов'язані з G-білком.

Зворотний агоніст іонного каналу ліганду

Прикладом ділянки рецептора, який володіє базальною активністю і для якого були ідентифіковані зворотні агоністи, є рецептори ГАМКA. Агоністи рецепторів ГАМКА (наприклад, мусцимол) мають ефект релаксації, тоді як зворотні агоністи мають ефекти збудження (наприклад, Ro15-4513) або навіть судомні і анксіогенні ефекти (деякі бета-карболіни).[4][5]

Інверсні агоністи рецепторів, пов'язаних з G-білком

Двома відомими ендогенними зворотними агоністами є Агуті-пов'язаний пептид (AgRP) та асоційований з ним пептид Агуті-сигнальний пептид (ASIP). AgRP та ASIP природним чином з'являються у людей та зв'язуються з меланокортиновими рецепторами 4 та 1 (Mc4R та Mc1R) відповідно з наномолярною афінністю.[6]

Антагоністи опіоїдів налоксон і налтрексон також є частковими зворотними агоністами на мю-опіоїдних рецепторів. [джерело?] Показано, що майже всі антигістамінні препарати, що діють на рецептори Н1 та Н2, є зворотними агоністами.[7]

Показано, що бета-адреноблокатори карведилол та буциндолол є низькорівневими зворотними агоністами бета-адренорецепторів .[7]

Див. також

Примітки

  1. ↑ Kenakin T (April 2004). Principles: receptor theory in pharmacology. Trends in Pharmacological Sciences. 25 (4): 186—92. doi:10.1016/j.tips.2004.02.012. PMID 15063082.
  2. ↑ Nutt D, Stahl S, Blier P, Drago F, Zohar J, Wilson S (January 2017). Inverse agonists - What do they mean for psychiatry?. European Neuropsychopharmacology. 27 (1): 87—90. doi:10.1016/j.euroneuro.2016.11.013. PMID 27955830.
  3. ↑ Berg, Kelly A; Clarke, William P (6 серпня 2018). Making Sense of Pharmacology: Inverse Agonism and Functional Selectivity. International Journal of Neuropsychopharmacology. 21 (10): 962—977. doi:10.1093/ijnp/pyy071. ISSN 1461-1457. PMC 6165953. PMID 30085126.
  4. ↑ Mehta AK, Ticku MK (August 1988). Ethanol potentiation of GABAergic transmission in cultured spinal cord neurons involves gamma-aminobutyric acid voltage-gated chloride channels. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 246 (2): 558—64. PMID 2457076. Архів оригіналу за 31 травня 2021. Процитовано 7 грудня 2020.
  5. ↑ Sieghart W (January 1994). Pharmacology of benzodiazepine receptors: an update. Journal of Psychiatry & Neuroscience. 19 (1): 24—9. PMC 1188559. PMID 8148363.
  6. ↑ Ollmann MM, Lamoreux ML, Wilson BD, Barsh GS (February 1998). Interaction of Agouti protein with the melanocortin 1 receptor in vitro and in vivo. Genes & Development. 12 (3): 316—30. doi:10.1101/gad.12.3.316. PMC 316484. PMID 9450927.
  7. ↑ а б Khilnani G, Khilnani AK (2011). Inverse agonism and its therapeutic significance. Indian J Pharmacol. 43 (5): 492—501. doi:10.4103/0253-7613.84947. PMC 3195115. PMID 22021988.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)