V(D)J-рекомбінація

Схема антитіла. Варіабельна ділянка важкого ланцюгу, яка формується в результаті V(D)J-рекомбінації вказана темно-фіалковим кольором (VH).

V(D)J-рекомбінація — це процес у імунній системі щелепних тварин, який призводить до формування варіабельної ділянки важкого ланцюгу рецептору імуноглобулінів лімфоцитів. V(D)J-рекомбінація разом з соматичним гіпермутагенезом лімфоцитів формує адаптивну імунну відповідь — можливість T- та B-лімфоцитів запам'ятовувати та активно реагувати на патогенні мікроорганізми при наступному зараженні[1].

Термін походить від трьох частин ДНК, які формують варіабельну частину рецептору: V (англ. variable) — варіабельний, J (англ. joining) — з'єднувальний та D (англ. diversity) — різноманітність. Така реорганізація сегментів генів імуноглобулінів відбувається у клітинах попередниках B- та T-лімфоцитів.[2]

Механізм

При рекомбінації бере участь комплекс білків RAG1[3]-RAG2[4] (англ. recombination-activating gene), який має нуклеазну активність. RAG1-RAG2 комплекс є гетеротетрамером[en], тобто кожна пара RAG1-RAG2 білків представлена 4 рази. Такий гетеротерамерний комплекс має форму, що нагадує літеру Y та має масу 230 кДа[5].

RAG-комплекс робить дволанцюгові розрізи ДНК по краям V, D та J генів, у місцях, що мають назву RSS[en] (англ. recombination signal sequences). Ці розрізи потім будуть з'єднуватися в подальших процесах рекомбінування[2]. Такі послідовності RSS існують у двох варіантах — 12 та 23 нуклеотиди, що не мають гомології, розмежовані між консервативними ділянками ДНК у 7 та 9 нуклеотидів. Для рекомбінації необхідна принаймні одна RSS кожного варіанту[5].

Зшивання відбувається за допомогою білків Ku70[6], Ku80[7], cernunnos[8], XRCC4[9] та ДНК-лігази IV[10], які є основними в процесі негомологічного з'єднання кінців. Перед з'єднанням, фермент TdT (англ. terminal deoxynucleotidyl transferase) додає декілька нуклеотидів до кінців розірваних молекул ДНК. TdT-полімераза є специфічною для процесу V(D)J-рекомбінації. Ця ДНК-полімераза не залежить від матриці, тобто може синтезувати довільні нуклеотиди без того, щоб робити комплементарні копії вже існуючих послідовностей[2], (як це роблять більшість ДНК-полімераз, включаючи і ті що активні при реплікації).

Див. також

Примітки

  1. ↑ Eugene V. Koonin & Mart Krupovic (March 2015). Evolution of adaptive immunity from transposable elements combined with innate immune systems. Nature reviews. Genetics. 16 (3): 184—192. doi:10.1038/nrg3859. PMID 25488578.
  2. ↑ а б в Gary W. Litman, Jonathan P. Rast & Sebastian D. Fugmann (August 2010). The origins of vertebrate adaptive immunity. Nature reviews. Immunology. 10 (8): 543—553. doi:10.1038/nri2807. PMID 20651744.
  3. ↑ Білок RAG1 людини UniProt P15918
  4. ↑ Білок RAG2 людини UniProt P55895
  5. ↑ а б Min-Sung Kim, Mikalai Lapkouski, Wei Yang & Martin Gellert (February 2015). Crystal structure of the V(D)J recombinase RAG1-RAG2. Nature. 518 (7540): 507—511. doi:10.1038/nature14174. PMID 25707801.
  6. ↑ Білок Ku70 людини UniProt P12956
  7. ↑ Білок Ku80 людини UniProt P13010
  8. ↑ Білок cernunnos людини UniProt Q9H9Q4
  9. ↑ Білок XRCC4 IV людини UniProt Q13426
  10. ↑ Білок ДНК-лігази IV людини UniProt P49917