Після початку війни в Європі крейсер брав участь у Нейтральному патрулюванні. У серпні 1941 він прикривав перевезення американських військ в Ісландію. З квітня 1942 року «Таскалуса» базувався на Скапа-Флоу і брав участь в проводці арктичних конвоїв.
У вересні він повернувся до Сполучених Штатів для ремонту перед десантною операцією в Північній Африці. У складі Західного Оперативного З'єднання в листопаді важкий крейсер брав участь у бою з французькою ескадрою в Касабланці. Він пошкодив есмінця «Фузі» і щасливо відхилився від торпед підводних човнів «Медуза» і «Антіопа». Після завершення десантної операції крейсер повернувся до США і знову брав участь в проводці атлантичних конвоїв.
У вересні 1943 він знову вийшов в арктичні води, прикриваючи авіаносець«Рейнджер» під час рейду проти німецьких баз в Норвегії. Після рейду до Шпіцбергену в жовтні «Таскалуса» повернувся до США. У червні — липні крейсер діяв біля берегів Нормандії у складі з'єднання А, забезпечуючи висадку на плацдарм «Юта». Останньою операцією крейсера в Європі стала підтримка висадки союзних військ на півдні Франції. Після цього він переходить на Тихий океан і в січні 1945 року приєднався до 3-го Флоту на Уліті.
У лютому крейсер бере участь в обстрілі Іодзіми. У березні він діє біля берегів Окінави, а потім його переводять до складу 7 Флоту, що базується на бухту Субік, Філіппіни. Останні місяці війни крейсер провів в китайських і корейських водах.