Іони кальцію відіграють важливу роль в клітинній сигналізації, адже, входячи в цитозоль цитоплазми вони здійснюють алостеричний (регуляторний) вплив на багато ферментів і білків загалом. Іони Ca²⁺ можуть здійснювати сигнальну трансдукцію активуючи іонні канали або виконуючи роль вторинного посередника в сигнальних шляхах, наприклад, G-білокспряжених рецепторів.

Внутрішньоклітинна концентрація іонів кальцію в стані спокою, як правило, підтримується в межах 10-100 нМ. Для підтримки такої низької концентрації, іони кальцію активно відкачуються з цитозолю цитоплазми в міжклітинний простір та ендоплазматичну сітку, а іноді і в мітохондрії. Деякі цитоплазматичні білки та органели діють як буфери, зв'язуючи іони Ca²⁺. Сигнализація здійснюється при стимулюванні клітиною вивільнення іонів Ca²⁺ з внутрішньоклітинних кальцієвих депо, та/або коли іони Ca²⁺ входять в клітину через іонні канали плазматичної мембрани^[1].

Певні сигнали можуть викликати раптове збільшення цитоплазматичного рівня Ca²⁺ до 500—1000 нМ шляхом відкриття каналів в ендоплазматичній сітці або плазматичній мембрані. Найбільш поширений шлях передачі сигналів, що веде до збільшення концентрації цитоплазматичного кальцію є сигнальний шлях фосфоліпази С.

• Багато рецепторів клітинної поверхні, в тому числі G-білокспряжені рецептори та рецепторні тирозинкінази активують фосфоліпазу С.
• Фосфоліпаза С гідролізує мембраний фосфоліпід ФІФ₂ (фосфатидилінозитол-4,5-бісфосфат) до ІФ₃ (інозитол-3-фосфат) та ДАГ (діацилгліцерол), двох класичних вторинних посередників.
• ДАГ рекрутує протеїнкіназу С та приєднує її до плазматичної мембрани.
• ІФ₃ дифундує в ендоплазматичну сітку та зв'язується з рецептором ІФ₃.
• Рецептор ІФ₃ виконує роль Ca²⁺-каналу і вивільнює Ca²⁺ з ЕПС.
• Іони Ca²⁺ зв'язуються з протеїнкіназою С, активуючи її^[2].

Виснаження депо Ca²⁺ в ЕПС викликає входження іонів Ca²⁺ з позаклітинного середовища шляхом активації SOCs (англ. store-operated channels — депо-керовані канали). Цей вхідний потік іонів Ca²⁺ призводить до відновлення депо Ca²⁺ в ЕПС та називається I_CRAC (англ. Ca²⁺-release-activated Ca²⁺ current). Механізми, за допомогою яких відбувається I_CRAC в даний час^[коли?] все ще досліджують, хоча дві молекули-кандидати, ORAI1 і STIM1, були пов'язані декількома дослідженнями, і модель депо-керованого надходження кальцію, за участю цих молекул, було запропоновано. Недавні дослідження показали фосфоліпаза A2 бета^[3], НААДФ^[4] і білок STIM 1^[5] як можливі медіатори ICRAC.

Рух іонів кальцію з позаклітинного компартменту в внутрішньоклітинний компартмент змінює мембранний потенціал. Це видно в серці, під час фази плато шлуночкового скорочення. У цьому прикладі, кальцій здйснює підтримання деполяризації серця. Кальцієва сигналізація через іонні канали також має важливе значення в нейронній синаптичній передачі.

Важливість фізіологічних функцій для передачі сигналів кальцію коливаються в широких межах. Вони включають скорочення м'язів, передачу сигналу в електричному синапсі, клітинна моторику (в тому числі рух джгутиків і війок), запліднення, ріст клітин і проліферація, навчанні і пам'яті за рахунок синаптичної пластичності, а також виділенні слини. Високий рівень цитоплазматичного кальцію може також індукувати апоптоз клітин^[6]. Інші біохімічні функції іонів кальцію включають регуляцію активності ферментів, проникність іонних каналів^[7], активність іонних насосів, а також компонентів цитоскелету^[8].

Багато з Ca²⁺-опосредованних подій відбуваються, коли вивільнений Ca²⁺ зв'язується регуляторним білком кальмодуліном та активує його. Кальмодулін може активувати кальцій-кальмодулінзалежну протеїнкіназу, або може впливати безпосередньо на інші ефекторні білки^[9]. Крім кальмодуліну, є багато інших Ca²⁺-зв'язуючих білків, які опосередковують біологічні ефекти Ca²⁺.

У нейронах, супутнє збільшення цитозольного і мітохондріального кальцію має важливе значення для синхронізації нейронної електричної активності з мітохондріальним енергетичним метаболізмом. Рівень Ca²⁺ в мітохондріальному матриксі може досягати десятків мікромолярних рівнів, що необхідно для активації ізоцитратдегідрогенази, одного з ключових регуляторних ферментів циклу Кребса^[10][11].

У нейроні, ЕПС може виконувати роль мережі інтеграції численних позаклітинних і внутрішньоклітинних сигналів в подвійний мембранній системі з плазматичною мембраною. Такий зв'язок з плазматичною мембраною створює відносно нове сприйняття ЕПС і теми «нейрон в нейроні.»