Іпілімумаб

Іпілімумаб
Систематизована назва за IUPAC
Класифікація
ATC-код L01FX04
PubChem -
CAS 477202-00-9
DrugBank DB06186
KEGG D04603
Торгівельне
найменування 		Yervoy
Способи введення внутрішньовенне
Хімічна структура
Формула C6742H9972N1732O2004S40 
Мол. маса 148634.46 г/моль г/моль
Синоніми BMS-734016,[1] MDX-010,[2] MDX-101
Фармакокінетика
Біодоступність
Метаболізм -
Період напіввиведення 2 тижні <
Екскреція
Реєстрація лікарського засобу в Україні
Назва, фірма-виробник, країна, номер реєстрації, дата "Yervoy"

Bristol-Myers Squibb Company

Іпілімумаб є препаратом, що належить до класу моноклональних антитіл. Він був розроблений для лікування деяких видів раку, зокрема меланоми. Іпілімумаб діє на імунну систему організму, стимулюючи активацію імунних клітин, відомих як Т-лімфоцити. Це сприяє боротьбі з раковими клітинами та зниженню здатності ракових пухлин приховуватися від імунної системи.

Медичне використання

Іпілімумаб був схвалений Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США у березні 2011 року для лікування людей з пізньою стадією розвинутої меланоми, яка не може бути видалена хірургічним шляхом. В Європейському Союзі іпілімумаб був схвалений в для використання в медицині в листопаді 2012 року.[3]

Іпілімумаб у комбінації з ніволумабом використовується для:

  • лікування нирково-клітинної карциноми середнього або низького ризику.[4]

Побічні ефекти

Основним недоліком терапії іпілімумабом є можливість виникнення серйозних та потенційно летальних імунологічних побічних ефектів внаслідок активації та проліферації Т-клітин.[9] Серйозні побічні ефекти включають біль у животі, здуття живота, запор, діарею, лихоманку, проблеми з диханням і сечовипусканням. Такі симптоми виникають у 10-20 % пацієнтів.

В 5,7-9,1 % осіб, які отримували іпілімумаб, розвивався коліт, індукований інгібіторами контрольних точок.[10]

Спостерігалися окремі випадки тяжких неврологічних розладів після застосування іпілімумабу, включаючи гостру запальну демієлінізаційну полінейропатію, висхідний моторний параліч та міастенію.[11]

Поєднання з іншими препаратами

Комбінація іпілімумабу з лефлуномідом або вемурафенібом може призвести до посилення гепатотоксичності.[12][13][14][15]

Також перед початком застосування іпілімумабу слід уникати застосування системних кортикостероїдів ; однак системні кортикостероїди можна використовувати для лікування імунозалежної побічної реакції, яка виникає внаслідок лікування іпілімумабом.[16]

Пацієнти, які приймають антикоагулянти з іпілімумабом, мають підвищений ризик шлунково-кишкової кровотечі.[16]

Механізм дії

Т-лімфоцити можуть розпізнавати та знищувати ракові клітини. Однак існує гальмівний механізм, що перериває ці захисні реакції. Іпілімумаб вимикає цей гальмівний механізм і дозволяє лімфоцитам продовжувати знищувати ракові клітини.[17]

Ракові клітини виробляють антигени, за якими імунна система може їх розпізнати Ці антигени розпізнаються дендритними клітинами, які представляють антигени цитотоксичним Т-лімфоцитам (ЦТЛ) у лімфатичних вузлах. ЦТЛ розпізнають ракові клітини за цими антигенами та знищують їх. Однак разом з антигенами дендритні клітини представляють гальмівний сигнал. Цей сигнал зв'язується з рецептором цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого антигену 4 (CTLA-4) на CTL і вимикає цитотоксичну реакцію. Це дозволяє раковим клітинам виживати.[17]

Іпілімумаб зв'язується з CTLA-4, блокуючи інгібуючий сигнал, що дозволяє ЦТЛ знищувати ракові клітини.[17][18][19][20][21][22][23]

Спосіб отримання

Іпілімумаб виробляється як виділений білок у великомасштабній культивірованій клітинній культурі, використовуючи лінію клітин CHO[en], яка трансфектується вектором експресії, що містить послідовності кодування як важких, так і легких ланцюгів іпілімумабу.

Історія винайдення

Після клонування CTLA-4 у мишей у 1987 році[24] виявили його збереження у людей і схожість із CD28.[25] У той час як CD28 був нещодавно ідентифікованою «костимулюючою Т-клітинною» молекулою, важливою для активації Т-клітин.[26] Блокування CTLA-4 — ідея, що дала початок іпілімумабу, була задумана Еллісоном і Круммелом.[27] Вони змогли продемонструвати, що сигналювання CTLA-4 в Т-клітинах пригнічує активацію цих Т-клітин.[28] Введення неушкоджених антитіл мишам продемонструвало, що блокада CTLA-4 посилює відповідь Т-клітин на вакцини та суперантигени.[29] Таким чином миші, які отримували ці антитіла, показували значно менше зростання раку порівняно з контрольною групою.[30]

Блустоун і Лінслі окремо досліджували подібність між CD28 і CTLA-4. Лабораторія Bluestone опублікувала дослідження, одне з яких спільно з Круммелем і Еллісоном, для досліджень in vitro функції CTLA-4.[31][32] У співпраці з Марком Дженкінсом вони змогли побачити ефекти антитіл проти CTLA-4 in vivo в умовах імунізації[33], але не змогли ефективно застосувати це в онкобіології. Лінслі та його колеги створили антитіла проти CTLA-4 за три роки до антитіл Krummel/Allison або Walunas/Bluestone. Вони прийшли до висновку, що молекула антитіл функціонує подібно до CD28 і є «позитивним костимулятором».[34] BMS ліцензувала патент Allison/Leach/Krummel через придбання Medarex і повністю гуманізоване антитіло MDX010, яке пізніше стало іпілімумабом.

Примітки

  1. ↑ Yervoy, ipilimumab (BMS-734016) - Product Profile - BioCentury. BioCentury Online Intelligence. BioCentury Publications. Процитовано 11 серпня 2016.
  2. ↑ USAN. STATEMENT ON A NONPROPRIETARY NAME ADOPTED BY THE USAN COUNCIL - ipilimumab (Пресреліз). American Medical Association (AMA). Архів оригіналу за 23 лютого 2016. Процитовано 12 січня 2013.
  3. ↑ Maverakis E, Cornelius LA, Bowen GM, Phan T, Patel FB, Fitzmaurice S, He Y, Burrall B, Duong C, Kloxin AM, Sultani H, Wilken R, Martinez SR, Patel F (May 2015). Metastatic melanoma - a review of current and future treatment options. Acta Dermato-Venereologica. 95 (5): 516—524. doi:10.2340/00015555-2035. PMID 25520039. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  4. ↑ FDA approves nivolumab plus ipilimumab combination for intermediate or poor-risk advanced renal cell carcinoma. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 16 квітня 2018. Процитовано 2 жовтня 2020.
  5. ↑ FDA grants accelerated approval to ipilimumab for MSI-H or dMMR metastatic colorectal cancer. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 10 липня 2018. Процитовано 2 жовтня 2020.
  6. ↑ FDA grants accelerated approval to nivolumab and ipilimumab combination for hepatocellular carcinoma. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 10 березня 2020. Процитовано 2 жовтня 2020.
  7. ↑ FDA approves nivolumab plus ipilimumab for first-line mNSCLC (PD-L1 tumor expression ≥1%). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 15 травня 2020. Процитовано 2 жовтня 2020.
  8. ↑ FDA approves nivolumab plus ipilimumab and chemotherapy for first-line treatment of metastatic NSCLC. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 26 травня 2020. Процитовано 2 жовтня 2020.
  9. ↑ Johnson DB, Peng C, Sosman JA (March 2015). Nivolumab in melanoma: latest evidence and clinical potential. Therapeutic Advances in Medical Oncology. 7 (2): 97—106. doi:10.1177/1758834014567469. PMC 4346215. PMID 25755682.
  10. ↑ Bellaguarda E, Hanauer S (February 2020). Checkpoint Inhibitor-Induced Colitis. The American Journal of Gastroenterology. 115 (2): 202—210. doi:10.14309/ajg.0000000000000497. PMID 31922959.
  11. ↑ Two Cases of Myasthenia Gravis Seen With Ipilimumab. 29 квітня 2014.
  12. ↑ Arava (leflunomide) [package insert] (PDF). Australia: Sanofi-Aventis, July 2014. Архів оригіналу (PDF) за 2 November 2014. Процитовано 2 листопада 2014. [Архівовано 2014-11-02 у Wayback Machine.]
  13. ↑ Ribas A, Hodi FS, Callahan M, Konto C, Wolchok J (April 2013). Hepatotoxicity with combination of vemurafenib and ipilimumab. The New England Journal of Medicine. 368 (14): 1365—1366. doi:10.1056/NEJMc1302338. PMID 23550685.
  14. ↑ Zelboraf (vemurafenib) [package insert] (PDF). South San Francisco, CA: Genentech USA, Inc.; March 2013. Процитовано 29 жовтня 2014.
  15. ↑ Yervoy (ipilimumab) [package insert] (PDF). Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; Dec 2013. Архів оригіналу (PDF) за 6 February 2015. Процитовано 29 жовтня 2014.
  16. ↑ а б Yervoy Annex I: Summary of Product Characteristics (PDF). Архів оригіналу (PDF) за 20 грудня 2014. Процитовано 2 листопада 2014. [Архівовано 2014-12-20 у Wayback Machine.]
  17. ↑ а б в Ribas A (June 2012). Tumor immunotherapy directed at PD-1. The New England Journal of Medicine. 366 (26): 2517—2519. doi:10.1056/nejme1205943. PMID 22658126.
  18. ↑ Tarhini AA, Iqbal F (June 2010). CTLA-4 blockade: therapeutic potential in cancer treatments. OncoTargets and Therapy. 3: 15—25. doi:10.2147/ott.s4833. PMC 2895779. PMID 20616954.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  19. ↑ Robert C, Ghiringhelli F (August 2009). What is the role of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 blockade in patients with metastatic melanoma?. The Oncologist. 14 (8): 848—861. doi:10.1634/theoncologist.2009-0028. PMID 19648604.
  20. ↑ 2010 oncology nursing drug handbook. Jones & Bartlett Learning. 11 грудня 2009. с. 1–. ISBN 978-0-7637-8124-8. Процитовано 30 березня 2011.
  21. ↑ Macromolecular Anticancer Therapeutics. Springer. 1 червня 2009. с. 522–. ISBN 978-1-4419-0506-2. Процитовано 30 березня 2011.
  22. ↑ Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic. John Wiley and Sons. 8 вересня 2009. с. 134–. ISBN 978-0-470-11791-0. Процитовано 30 березня 2011.
  23. ↑ Invasion of the Prostate Snatchers: No More Unnecessary Biopsies, Radical Treatment Or Loss of Sexual Potency. Other Press, LLC. 24 серпня 2010. с. 227–. ISBN 978-1-59051-342-2. Процитовано 30 березня 2011.
  24. ↑ Brunet JF, Denizot F, Luciani MF, Roux-Dosseto M, Suzan M, Mattei MG, Golstein P (Jul 1987). A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4. Nature. 328 (6127): 267—270. Bibcode:1987Natur.328..267B. doi:10.1038/328267a0. PMID 3496540.
  25. ↑ Harper K, Balzano C, Rouvier E, Mattéi MG, Luciani MF, Golstein P (August 1991). CTLA-4 and CD28 activated lymphocyte molecules are closely related in both mouse and human as to sequence, message expression, gene structure, and chromosomal location. Journal of Immunology. 147 (3): 1037—1044. doi:10.4049/jimmunol.147.3.1037. PMID 1713603.
  26. ↑ Harding FA, McArthur JG, Gross JA, Raulet DH, Allison JP (April 1992). CD28-mediated signalling co-stimulates murine T cells and prevents induction of anergy in T-cell clones. Nature. 356 (6370): 607—609. Bibcode:1992Natur.356..607H. doi:10.1038/356607a0. PMID 1313950.
  27. ↑ Krummel, M.F. (1995).
  28. ↑ Krummel MF, Allison JP (August 1995). CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation. The Journal of Experimental Medicine. 182 (2): 459—465. doi:10.1084/jem.182.2.459. PMC 2192127. PMID 7543139.
  29. ↑ Krummel MF, Sullivan TJ, Allison JP (April 1996). Superantigen responses and co-stimulation: CD28 and CTLA-4 have opposing effects on T cell expansion in vitro and in vivo. International Immunology. 8 (4): 519—523. doi:10.1093/intimm/8.4.519. PMID 8671638.
  30. ↑ Leach DR, Krummel MF, Allison JP (March 1996). Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science. 271 (5256): 1734—1736. Bibcode:1996Sci...271.1734L. doi:10.1126/science.271.5256.1734. PMID 8596936.
  31. ↑ Walunas TL, Bakker CY, Bluestone JA (June 1996). CTLA-4 ligation blocks CD28-dependent T cell activation. The Journal of Experimental Medicine. 183 (6): 2541—2550. doi:10.1084/jem.183.6.2541. PMC 2192609. PMID 8676075.
  32. ↑ Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, Thompson CB, Bluestone JA (August 1994). CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation. Immunity. 1 (5): 405—413. doi:10.1016/1074-7613(94)90071-x. PMID 7882171. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  33. ↑ Kearney ER, Walunas TL, Karr RW, Morton PA, Loh DY, Bluestone JA, Jenkins MK (August 1995). Antigen-dependent clonal expansion of a trace population of antigen-specific CD4+ T cells in vivo is dependent on CD28 costimulation and inhibited by CTLA-4. Journal of Immunology. 155 (3): 1032—1036. doi:10.4049/jimmunol.155.3.1032. PMID 7543510.
  34. ↑ Linsley PS, Greene JL, Tan P, Bradshaw J, Ledbetter JA, Anasetti C, Damle NK (December 1992). Coexpression and functional cooperation of CTLA-4 and CD28 on activated T lymphocytes. The Journal of Experimental Medicine. 176 (6): 1595—1604. doi:10.1084/jem.176.6.1595. PMC 2119471. PMID 1334116.