Spencer de Grey är son till landskapsmålaren Roger de Grey och målaren Flavia Irwin. Han studerade arkitektur vid Cambridge University där han avlade examen 1969. Samma år blev han ”registrerad arkitekt” och invaldes till Royal Institute of British Architects 1993.
År 1973 kom han till Foster Associates (nuvarande Foster + Partners). 1979 inrättade han Foster Associates kontor i Hong Kong för att leda bygget av huvudkontoret för HSBC. 1981 återvände han till London för att leda ombyggnaden av Stansted Airport. 1991 blev han delägare i Foster Associates. I maj 2007 bildades Foster + Partners där Spencer de Grey och David Nelson utnämndes till chefsarkitekter.