Tidskriftens tyngdpunkt var det visuella. Tidigt engagerades tecknaren Thomas Theodor Heine, som varje vecka producerade en omslagsbild till tidningen. Langen fick också namnkunniga skribenter som Thomas Mann, Frank Wedekind och Rainer Maria Rilke att skriva för tidningen.
1898 upprördes Vilhelm II av Tyskland av en artikel och en teckning i Simplicissimus om hans besök i Palestina. Numret konfiskerades, och Langen, Heine och skribenten Frank Wedekind åtalades. Langen lyckades fly till Schweiz, medan Wedekind och Heine fick fängelsestraff på sju respektive sex månader för att ha attackerat den tyska monarkin. Detta skulle bara vara första gången som arbetet med den satiriska tidningen skulle resultera i fängelse.
1906 förändrades ägandeformen av tidningen, och Langen släppte på sin bestämmanderätt. När Langen dog 1909, tog Ludwig Thoma över som chefredaktör. Under denna period kom tidningen att kritiseras från både den politiska högern och vänstern. När första världskriget bröt ut 1914, ansåg Thoma att tidningen skulle läggas ner, men Heine motsatte sig detta och med stora delar av medarbetarna bakom sig fortsatte tidningen att ges ut.
Thoma anslöt sig till armén, och där skall han ha frånsagt sig sitt tidigare arbete med tidningen. Efter kriget anslöt han sig i stället till en grupp på högerkanten som kallade sig för Deutsche Vaterlandspartei.
När vänsteraktivister och andra började att arresteras av naziregimen, flydde Thomas Heine och Walter Trier Tyskland. Olaf Gulbransson, Karl Arnold, Erich Schilling och Edward Thöny drev dock tidningen vidare, tills den tvingades att upphöra 1944.
