Sergio Leone var son till filmpionjären Vincenzo Leone och skådespelerskanFrancesca Bertini. Påverkad av sina föräldrars yrken började Leone arbeta med film i tonåren. Han började skriva filmmanus på 1950-talet och gjorde regissörsdebut 1960.
Uppmuntrad av sina framgångar regisserade Leone 1967 filmen Harmonica - en hämnare som mottogs väl av filmkritikerna men floppade i USA, inte minst på grund av rollbesättningen (Henry Fonda som samvetslös skurk). Efter detta ville han göra en film som säkert skulle bli en succé. Han tackade nej till att regissera Gudfadern och gjorde istället en film med James Coburn, För några nävar dynamit (På bio lanserad som Ducka, skitstövel! och på TV som En handfull dynamit.) Filmen handlade om en sprängämnesexpert i IRA (Coburn) och dennes äventyr under mexikanska revolutionen tillsammans med en mexikansk bandit spelad av Rod Steiger.
Särdrag - eller nyskapande - som Leone lämnat efter sig är det nya sättet att kombinera foto, handling och musik till en stark, intensiv enhet.[källa behövs] Extrema närbilder, långa svepande tagningar, vältajmad och välkomponerad instrumentalmusik men även de mer uppenbara våldssekvenserna - korta, intensiva och starka - gör Leone till en långt bredare filmskapare än vad hans westernfilmer ger sken av.[källa behövs]