de Palacio valdes in i Europaparlamentet 1999, men blev samma år utnämnd till EU-kommissionär och vice ordförande i Prodi-kommissionen med ansvar för energi, transport och relationer med Europaparlamentet. I denna egenskap drev hon fram beslutet att inrätta ett europeiskt satellitnavigationssystem, Galileo. Efter sin tid i EU-kommissionen arbetade hon för bankerna BNP Paribas och Rothschild Bank.
