Johnny Winter började tidigt spela tillsammans med sin bror Edgar. 1968 bildade han en trio tillsammans med basisten Tommy Shannon och trummisen Uncle John Turner. Efter att ha uppmärksammats i en artikel i Rolling Stone 1968 fick de skivkontrakt med Columbia. När de 1968 släppte skivan Johnny Winter kom sedan i kölvattnet plattor med inspelningar av varierande karaktär som Johnny Winter gjort tidigare. 1969 spelade Winter på Woodstockfestivalen och snart därefter kom skivan Second Winter, som var den sista skivan med det ursprungliga Johnny Winter-bandet.
Under tidigt 1970-tal hade Winter drogproblem, vilket man nästan kan höra[förtydliga] på liveskivan ' Johnny Winter And Live'. Han tog därefter en paus i artistlivet men kom snart igen. Skivor som Still Alive and Well och Johnny Winter III gav honom uppmärksamhet under första hälften av 70-talet. I slutet av 70-talet var han producent till Muddy Waters sista skivor, som ofta anses höra till hans bästa.
Under 1980-talet gick han tillbaka till den mer rena blues-stilen med bland annat skivan Serious Business, med typisk 80-talsljudkvalitet. 1988 blev han invald i Blues Hall of Fame och 2003 rankades han som nummer 63 på Rolling Stone Magazines lista över de "100 största gitarristerna genom tiderna". De under 1990-talet inspelade skivorna anses vara bland de bästa, med utmärkt ljud, bra musiker och bra driv i gitarren.
De sista åren var han hårt märkt av ålderdom och sin albinism, med de symptom som ingår.
Spelstil
Winter blev känd för sin aggressiva och tekniska spelstil på gitarren, där låtarna är fyllda av energi och driv. Stilen kännetecknas av att han ofta spelade långa varierande solon med stor finess men med bibehållen struktur i melodin. Han var också känd för att skrika "Yeah!" i låtarna på ett karaktäristiskt vis. Musiken präglas av Johnny Winters förkärlek till den intensiva ådran i bluesen, speciellt på låtar som "Good Time Woman" från albumet Serious Business och "Everybody's Blues" från Nothin' But the Blues.
Johnny Winter spelade ofta på en Gibson Firebird-gitarr och förknippas därför med modellen.