Isco gjorde sin debut för Valencia den 11 november 2010 i en Copa del Rey-match mot UD Logroñés. Matchen slutade med hemmavinst 4-1 och Isco gjorde två mål.[1] Hans debut i La Liga kom den 14 november 2010, när han fick spela 20 minuter i 2–0-hemmavinsten över Getafe CF.[2]
I juli 2011 värvades Isco av Málaga CF för sex miljoner euro och skrev på ett femårskontrakt med klubben.[3] Han gjorde sitt första mål för klubben den 21 november 2011 i en 3−1-bortavinst över Racing de Santander.[4]
Den 26 juni 2013 bekräftade Real Madrids förre president Florentino Pérez att en uppgörelse hade nåtts med spelaren och att han skulle presenteras av klubben veckan efter.[5] Följande dag tecknade Isco ett femårigt avtal med Real Madrid och han blev därmed det första nyförvärvet under den nytillträdde tränaren Carlo Ancelotti.[6]
Den 7 augusti 2022 värvades Isco av Sevilla, där han skrev på ett tvåårskontrakt.[7] Den 26 juli 2023 värvades Isco av Real Betis.[8] I december 2023 förlängde han sitt kontrakt i klubben fram till juni 2027.[9]