Staden grundades av den spanske kaptenen och conquistadoren Gómez de Alvarado1539 på platsen för inkastaden Huánuco Marca.[2][3]1541 flyttade staden Huánuco till sin nuvarande plats i Pillcodalen.
Huánuco hade en viktig roll i Perus kamp för självständighet och i kriget mot Chile. I Huánuco organiserades många bataljoner med motståndsmän och bergsjägare som kämpade mot chilenarna i Breñakampanjen. De mest framstående av dessa gerillagrupper kommenderades av översten Leoncio Prado.