Regementet organiserades 1721 med Västgöta tremänningsinfanteriregemente som stomme. Dess förste regementschef var generalmajor Bengt Ribbing. Det bestod från 1723 av åtta kompanier och var förlagt till Göteborg.
Regementet deltog vid några av Sveriges krig under 1700-talet, de första blev Hattarnas ryska krig då man kommenderades till Finland 1742. Åren 1751–1762 deltog regementet vid bygget av fästningen Sveaborg utanför Helsingfors. Regementet deltog även i pommerska kriget.
Under Gustav III:s ryska krig 1788–1790 förlades regementet återigen till krigsskådeplatsen i Finland, och man deltog bland annat i slaget vid Svensksund. Under slaget var regementet placerat ombord på Bohuseskadern av Arméns flotta. Nio av regementets soldater tilldelades För tapperhet till sjöss för sina insatser. Två av regementets officerare dödades vid detta slag: löjtnanten Johan August Rydingsvärd och fänriken Bror Carl Tallberg[1]. Under regementets frånvaro från Göteborg sköttes dess uppgifter främst av Göteborgs borgerskaps militärkårer.
Soldater ur regementet deltog 1799 vid det Björnbergska brännvinskriget, då det Björnbergska huset på Norra Hamngatan 6 plundrades och förstördes av en uppretad folkmassa. De fåtal soldater som fanns tillhands kunde först inte hindra plundringen, men sedan förstärkning erhållits kunde folkmassan tryckas tillbaka och stoppas.[3]
Vid regementet fanns en utsedd regementspastor som ansvarade för själavården inom regementet, och som höll gudstjänst varje söndag samt firade högtider i Garnisonskyrkan (som då låg i Kronhuset). Regementspastorn anordnade även vigslar och begravningar inom regementet. Regementspastorn var även kyrkoherde i Göteborgs garnisonsförsamling. Följande personer var pastorer vid regementet;
Porträtt av kapten vid regementet iklädd uniform m/1792, man kan även se Svensksundsmedaljen på bröstet. Målning av okänd. Anges som Carl Magnus Krussell, men visar troligen hans son Carl Johan Krussel som var kapten vid regementet
Regementena fick under 1700-talet oftast namn efter sin överste, varför regementet över tid ändrade namn. Nedan syns en sammanställning på det namn regementet officiellt hade under sin verksamma tid.