Han vann därigenom stor popularitet i Danmark samt utnämndes till geheimeråd och i mars 1851 till minister för Slesvig. Redan i juli samma år övertog han i stället härför inrikesministeriet, men avgick i januari 1852, då han inte ville träda i spetsen för oppositionen mot helstatssystemet, vilket han snart själv omfattade. Därefter blev han i januari 1853 ånyo kabinettssekreterare och var april–december 1854 inrikesminister i Ørstedsministär samt var 1856–1863 ledamot av riksrådet, där han 1863 röstade emot novemberförfattningen. Åren 1859–1864 var Tillisch chef för kungliga teatern och efter kriget 1864 ånyo inrikesminister till november 1865, dock utan att utöva egentligt inflytande. Från 1847 deltog han i väsentlig mån i styrelsen av Det classenske fideikommis.