Vid andra världskrigets utbrott var amiral Wake-Walker chef för en kryssareskader. Han blev dock strax landkommenderad och chef för utvecklingen av motmedel mot magnetminor. I maj 1940 blev han chef för de sjöstyrkor som skulle genomföra evakueringen av den brittiska armén från Dunkerque. 1941 blev Wake-Walker åter chef för en kryssareskader. Denna fick i maj 1941 i uppdrag att förhindra Bismarcks utbrytning från Norge. I sjöslaget i Danmarksundet övergick befälet över den samlade flottstyrkan till honom när hans överordnade chefer stupat eller sårats. Wake-Walker beordrade att sammanstötningen skulle avbrytas.
Efter sänkningen av Bismarck ville förste sjölorden amiral Dudley Pound att Wake-Walker och fartygschefen på HMS Prince of Wales, kommendör John Leach skulle ställas inför krigsrätt. Chefen för Home Fleet amiral John Tovey motsatte sig dock det på det kraftigaste; han förklarade att de två officerna hade agerat korrekt, inte riskerat fartygen i onödan och sett till att Bismarck spårades. Tovey hotade med att avgå och sedan uppträda som försvarsvittne vid en eventuell krigsrätt; Pound beslöt att inte driva saken vidare.
Wake-Walker blev 1943 tredje sjölord och chef för Royal Navyskrigsmateriel. Som sådan ansvarade han för konstruktion och byggande av de landstigningsbåtar som användes under de allierades landstigningar i Nordafrika, Sicilien, Italien och Normandie. 1945 blev han utnämnd till chef för den brittiska medelhavsflottan men dog plötsligt i sitt hem i London.