* Antal matcher och mål i seniorlag räknas endast för de inhemska ligorna och är korrekt per den 9 juni 2023. ** Antal landskamper och mål är korrekta per den 21 november 2018.
Lamela gjorde sin A-lagsdebut för Club Atlético River Plate den 14 juni 2009 i en match mot Tigre i Clausura-turneringen 2009. Han byttes in i den 80:e minuten och ersätte Robert Flores. Lamela gjorde sitt första mål för River den 5 december 2010 i en match mot Colon i Apertura-turneringen. Han gjorde sitt andra mål mot Lanús i den sista match av Apertura, vilket hjälpte River till att vinna matchen med 4–1.
Den 6 augusti 2011 gick Lamela till Serie A-klubben AS Roma för en avgift på 19 miljoner euro.[5] Den 23 oktober 2011 gjorde han sitt första mål i Serie A mot Palermo.[6]
Tottenham Hotspur
Den 30 augusti 2013 meddelade Tottenham Hotspur att de hade genomfört övergången av Lamela från Roma,[7] för ett avtal värt 25,7 miljoner pund.[8] Övergångssumman för Lamela gjorde honom till klubbens då dyraste spelare, snäppet högre än de tidigare rekorden som satts tidigare i transferfönstret, först för Paulinho och sedan för Roberto Soldado.[9]
I slutet av oktober 2016 ådrog sig Lamela en höftskada som krävde två operationer, något som höll honom borta från spel i 13 månader. Den 28 november 2017 gjorde han comeback i en bortamatch mot Leicester City och assisterade fram Harry Kane efter att ha varit på planen i 76 sekunder.[10]