Efter studier i Italien återvände Moffo till USA och gjorde debut i Chicago 1957. I många år var hon knuten till Metropolitan Opera i New York. På 60-talet hade hon ett eget program i italiensk teve och medverkade i ett flertal opera-filmer, vilket även gjorde henne känd i övriga Europa. 1974 skadades hennes röst allvarligt och den kom aldrig att helt återhämta sig. Hon avled i cancer vid 73 års ålder.