Тешка комбинована имунодефицијенција

Тешка комбинована имунодефицијенција
СинонимиAlymphocytosis, Glanzmann–Riniker syndrome, Severe mixed immunodeficiency syndrome, and Thymic alymphoplasia[1]
David Vetter, a child born in 1971 with severe combined immunodeficiency (SCID).
Дете оболело од тешке комбиноване имунодефицијенције
Фреквенција1 : 50.000 — 100.000

Тешка комбинована имунодефицијенција (акроним SCID од енгл. речи severe combined immunodeficiency) обухвата групу ретких, понекад фаталних, урођених поремећаја са поремећајем диференцијације и функције Т лимфоцита.[2] За ово моногенско обољење карактеристичан је мали или никакав имуни одговор. Болест настаје услед мутација више различитих гена чији протеински продукти имају значајну функцију у сазревању Т лимфоцита у тимусу и понекад Б лимфоцита у коштаној сржи. Без функционалног имунолошког система, пацијенти са тешком комбинованом имунодефицијенцијом подложни су понављајућим инфекцијама као што су упала плућа, менингитис и оспа, а могу умрети и пре прве године живота. Такви болесници морају боравити у заштићеном окружењу, а коначно решење је трансплантација матичних ћелија и пресађивање коштане сржи у чак 80% оболелих може спасити живот.[3][4][5]

Епидемиологија

Учесталост тешке комбиноване имунодефицијенције процењује се на 1:50.000-100.000 живорођене деце.[6]

Недавна истраживања показују да једно од 2.500 деце из састав Навахо (Навајо) (једног од највећих индијанских народа северно од Мексика), наслеђује тешку комбиновану имунодефицијенцију. Ово стање је значајан узрок болести и смрти деце Навахо атабаскански народа.[7] Истраживања која су у току откривају сличан генетски образац и међу сродним народима као што су Апачи.[8]

Због висока цена тренутно доступног тестирања забрањен је масован превентивни преглед новорођенчади на популацијској основи у циљу правовременог откривања тешке комбиноване имунодефицијенције.[9] Да би скрининг за ову болест за сву новорођенчад био приступачан, потребно је развити аутоматизовану методу скрининга која би сваки дан могла обрадити стотине узорака уз минималне трошкове, и могућност да резултати буду брзо доступни лекарима ради праћења пацијената.[10]

Патогенеза

Тешка комбинована имунодефицијенција настаје као последица мутације барем 10 различитих гена који стварају 4 фенотипа. У свим облицима болести, болесник:[11][12]

  • нема Т–ћелија
  • нема или је број Б и НК ћелија низак или висок или нормалан, што зависи од облика тешке комбиноване имунодефицијенције.[а]

Најчешћи облик болести је X–везани облик, са ланацем рецептора ИЛ–2 (компонента од барем шест рецептора цитокина) који узрокују тешку форму болести.

Други облици болести се наслеђују аутозомно рецесивно, као што су они облици болести који произлазе из недостатка аденозин–деаминазе (АДА) који доводи до апоптозе прекурсора Б, Т и НК ћелија.

Један од најчешћи облик тешкт комбиновант имунодефиције произлази из недостатка α–ланца рецептора ИЛ–7.

До шестог месеца живота, код већине одочади с тешком комбинованом имунодефицијенцијом развија се кандидијаза, пнеумонија и пролив који доводе до заостајања у расту. Неки болесници развију болест транспланта против домаћина због мајчиних лимфоцита или трансфузија крви.[13][14]

Код неки новорођенчади болест се први пут манифестује у периоду од 6 до 12 месеци. Може се развити ексфолијативни дерматитис као део Оменовог синдрома. Док недостатак аденозин–деаминазе (АДА) може узроковати аномалије костију.

Клиничка слика

Лечење детета захтева посебне услове

Новорођенчад са тешком комбинованом имунодефицијенцијом, након рођења, углавном изгледају здрава јер су током неколико недеља од рођења, заштићена антителима које производи мајка и која су потом пренета у бебину крв. Поред тога, у утруби мајке новорођенчад нису била изложена инфекцијама.

Након овог период мировања болести, након неколико недеља, односнио у првим месецима живота развија се клиничка слика болести коју одликују:

  • инфекције (перзистентна орална кандидијаза, Pneumocystis jiroveci пнеумонија или дисеминована BCG инфекција),[15]
  • хронична дијареја,
  • ненапредовање у телесној маси праћено хипотрофијом.

Код већине одојчади се развију опортунистичке инфекције унутар прва 3 месеца живота.Наиме као последица негативне енергетске равнотеже услед недовољног калоријског уноса и хиперкатаболизма насталог због хроничних инфекција гастроинтестиналног тракта ротавирусом, аденовирусима или ентеровирусима, развија се тежак, перзистентни бронхиолитис или пнеумонија.

Дијагноза

Дијагноза се поставља:[16]

  • доказивање лимфопеније,
  • утврђивањем непостојања или присуства врло малог броја Т–ћелија,
  • доказивањем оштећења пролиферацијског одговор лимфоцита на митогене.[17]

Терапија

Сви облици тешке комбиноване имунодефицијенције су смртоносни за одојчад ако се брзо на постави дијагноза и одмах започне лечење.

Терапија имуноглобулином и антибиотицима

Иако лечење имуноглобулинима (ИВИГ) и антибиотицима укључујући и профилаксу против Pneumocystis jiroveci може бити корисно, оно не доводи до коначног изечења.

Трансплантација матичних ћелија коштане сржи
Види још: Трансплантација коштане сржи

Ове трансплантације спашавају живот, али често само делимично враћају имунитет. Истраживање које је подржао НИАИД показало је да је рана трансплантацијом пресудна за постизање најбољих резултата код новорођенчадади са тешком комбинованом имунодефицијенције. Истраживаћи су анализирали податке добијене од 240 новорођенчади са тешком комбинованом имунодефицијенцијом и открили да су они код којих је трансплантација урађена пре старости од 3,5 године највероватније преживети, без обзира на врсту донора матичних ћелија.

Након трансплантације од 90 — 100% одојчади са тешком комбинованом имунодефицијенцијом или његовим варијантама, имунитет се поновно успоставља трансплантацијом матичних ћелија коштане сржи од ХЛА–идентичног брата или сестре (култура мешаних подударних леукоцита).[18] Када ХЛА–идентични брат или сестра нису доступни, може се користити родитељска хаплоидентична коштана срж из које се морају претходно уклонити све Т–ћелије.[19]

Предтрансплантациона хемотерапија је непотребна јер болесници немају Т– ћелије, па према томе и не могу одбацити трансплант.

Терапија аденозин деаминазом

Болесници са дефицитом аденозин деаминазе (АДА),[20][21] који нису примили трансплантат коштане сржи могу се лечити ињекцијама говеђе аденозин деаминазе, претходно измењене полиетилен гликолом, једанпут или двапут недељно. Ова терапија се не препоручује болесницима који су примили трансплантат коштане сржи, јер истовремени третман ињекцијама АДА може умањити успех генске терапије (јер трансдуковане ћелије неће имати селективну предност у пролиферацији ако нетрансдуковане ћелије могу да преживе у присуству убризгане АДА).[22]

Генска терапија
Види још: Генска терапија
Механизам генске терапије

Генска терапија се показала као успешном, али како може узроковати леукемију Т–ћелија, тренутно је недовољно у употреби.Наиме иако су неке студије показале да генска терапија може бити ефикасан облик лечења неких типова тешке комбиноване имунодефицијенције, укључујући Х-везан облик тешке комбиноване имунодефицијенције, она није нашла масовнију примену.

Код генске терапије у матичне ћелије које се добијају из коштане сржи пацијента, нормалан ген се убацује у њих уз помоћу носача познатог као вектор, а потом се „исправљене” ћелије враћају пацијенту.

Рана истраживања у лечењу Х-везаног облик тешке комбиноване имунодефицијенције генском терапијом успешно су обновили дечију Т-ћелију, али након ње је отприлике једна четвртина деце развила леукемију након две до пет година од почетка лечења. Научници сумњају да су вектори коришћени у овим студијама активирали гене који контролишу раст ћелија, и тиме допринели појави леукемије. Новије стратегије генске терапије користе модификоване векторе који „изгледају” ефикасно и сигурно, и многи се надају мање штетно.

Прогноза

Ако се тешке комбинована имунодефицијенција дијагностикује до трећег месеца живота, преживљење након трансплантације коштане сржи у оба случаја је 95%.[23]

Напомене

  1. ^ Међутим, Б–ћелије чак и кад су нормалног броја, не могу функционисати због недостатка Т–ћелија.

Извори

  1. ^ Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L. (2007). Dermatology: 2-Volume Set. St. Louis: Mosby. ISBN 978-1-4160-2999-1. 
  2. ^ National Center for Biotechnology Information (US). Genes and Disease [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 1998-. Severe combined immunodeficiency. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22254/
  3. ^ Geha RS, Notarangelo LD, Casanova JL, et al. Primary immunodeficiency diseases (октобар 2007). „an update from the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee”. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 120 (4): 776—94. PMC 2601718 Слободан приступ. PMID 17952897. doi:10.1016/j.jaci.2007.08.053. .
  4. ^ Notarangelo LD (фебруар 2010). „Primary immunodeficiencies”. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 125 (2 Suppl 2): S182—94. PMID 20042228. doi:10.1016/j.jaci.2009.07.053. :S182-94.
  5. ^ Rosen FS (март 1997). „Severe combined immunodeficiency: a pediatric emergency”. J Pediatr. 130 (3): 345—6. PMID 9063405. .
  6. ^ Aloj G, Giardano G, Valentino L, Maio F, Gallo V, Esposito T, Naddei R, Cirillo E, Pignata C (2012). „Severe combined immunodeficiencies: New and Old Scenarios”. Int Rev Immunol. 31 (1): 43—65. PMID 22251007. doi:10.3109/08830185.2011.644607. 
  7. ^ „News From Indian Country - A rare and once-baffling disease forces Navajo parents to cope”. Архивирано из оригинала 19. 4. 2012. г. Приступљено 1. 2. 2008. 
  8. ^ Li L, Moshous D, Zhou Y, et al. (2002). „A founder mutation in Artemis, an SNM1-like protein, causes SCID in Athabascan-speaking Native Americans”. J. Immunol. 168 (12): 6323—9. PMID 12055248. doi:10.4049/jimmunol.168.12.6323. 
  9. ^ Ochs HD, Igo RP (1973). „The NBT slide test: a simple screening method for detecting chronic granulomatous disease and female carriers”. J Pediatr. 83 (1): 77—82. PMID 4768939. doi:10.1016/S0022-3476(73)80316-6. 
  10. ^ El-Maataoui O, Ailal F, Naamane H, Benhsaien I, Jeddane L, Farouqi B, Benslimane A, Jilali N, Oudghiri M, Bousfiha A (2011). „Immunophenotyping of severe combined immunodeficiency in Morocco”. IBS J Sci. 26 (4): 161—164. .
  11. ^ Punwani D, Zhang Y, Yu J, Cowan MJ, Rana S, Kwan A; et al. (децембар 2016). „Multisystem Anomalies in Severe Combined Immunodeficiency with Mutant BCL11B”. New England Journal of Medicine. 375 (22): 2165—2176. PMC 5215776 Слободан приступ. PMID 27959755. doi:10.1056/NEJMoa1509164. .
  12. ^ Fischer A (1992). „Severe combined immunodeficiencies”. Immunodefic Rev. 3 (2): 83—100. PMID 1554500. .
  13. ^ Liao CY, Yu HW, Cheng CN, Chen JS, Lin CW, Chen PC, et al. A novel pathogenic mutation on Interleukin-7 receptor leading to severe combined immunodeficiency identified with newborn screening and whole exome sequencing. J Microbiol Immunol Infect. 2018 Mar 2.
  14. ^ Uribe L, Weinberg KI (октобар 1998). „X-linked SCID and other defects of cytokine pathways”. Semin Hematol. 35 (4): 299—309. PMID 9801259. .
  15. ^ Kim HY, Kim YM, Park HJ. Disseminated BCG pneumonitis revealing severe combined immunodeficiencyxs in CHARGE syndrome. Pediatr Pulmonol. 2017 Feb. 52 (2):E4-E6.
  16. ^ Gennery, A; Cant, A (март 2001). „Diagnosis of severe combined immunodeficiency”. J Clin Pathol. 54 (3): 191—195. PMC 1731376 Слободан приступ. PMID 11253129. doi:10.1136/jcp.54.3.191. 
  17. ^ Puck JM. (октобар 2007). „Population-based newborn screening for severe combined immunodeficiency steps toward implementation”. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 120 (4): 760—8. PMID 17931561. doi:10.1016/j.jaci.2007.08.043. .
  18. ^ Tsuji Y, Imai K, Kajiwara M, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for 30 patients with primary immunodeficiency diseases. Tsuji, Y.; Imai, K.; Kajiwara, M.; Aoki, Y.; Isoda, T.; Tomizawa, D.; Imai, M.; Ito, S.; Maeda, H.; Minegishi, Y.; Ohkawa, H.; Yata, J.; Sasaki, N.; Kogawa, K.; Nagasawa, M.; Morio, T.; Nonoyama, S.; Mizutani, S. (март 2006). „20 years experience of a single team”. Bone Marrow Transplant. 37 (5): 469—77. PMID 16435016. doi:10.1038/sj.bmt.1705273. .
  19. ^ Garcia-Lloret M, McGhee S, Chatila TA (новембар 2008). „Immunoglobulin replacement therapy in children”. Immunol Allergy Clin North Am. 28 (4): 833—49. PMC 2585601 Слободан приступ. PMID 18940577. doi:10.1016/j.iac.2008.07.001. , ix
  20. ^ Kaplan, N.O., Colowick, S.P. and Ciotti, M.M. (1952). „Enzymatic deamination of cytosine nucleosides”. J. Biol. Chem. 194: 579—591. PMID 14927650. 
  21. ^ Powell, J.F. & Hunter, J.R. (1956). „Adenosine deaminase and ribosidase in spores of Bacillus cereus”. Biochem. J. 62: 381—387. PMID 13303984. 
  22. ^ Fischer, Alain; Hacein-Bey, Salima; Cavazzana-Calvo, Marina (2002). „Gene therapy of severe combined immunodeficiencies”. Nature Reviews Immunology. 2 (8): 615—621. ISSN 1474-1733. doi:10.1038/nri859. 
  23. ^ Neven B, Leroy S, Decaluwe H; et al. (април 2009). „Long-term outcome after hematopoietic stem cell transplantation of a single-center cohort of 90 patients with severe combined immunodeficiency”. Blood. 113 (17): 4114—24. PMID 19168787. doi:10.1182/blood-2008-09-177923. 

Спољашње везе

Класификација
Спољашњи ресурси
Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).